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Secuencia repetida (ADN)

Las secuencias repetidas (también conocidas como elementos repetitivos , unidades repetitivas o repeticiones ) son patrones cortos o largos que aparecen en múltiples copias a lo...

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Las secuencias repetidas (también conocidas como elementos repetitivos , unidades repetitivas o repeticiones ) son patrones cortos o largos que aparecen en múltiples copias a lo largo del genoma . En muchos organismos, una fracción significativa del ADN genómico es repetitiva, y en los humanos, más de dos tercios de la secuencia están compuestos por elementos repetitivos. [ 1 ] Algunas de estas secuencias repetidas son necesarias para mantener estructuras genómicas importantes, como los telómeros o los centrómeros . [ 2 ]

Las secuencias repetidas se clasifican en diferentes clases según características como la estructura, la longitud, la ubicación, el origen y el modo de multiplicación. La disposición de los elementos repetitivos a lo largo del genoma puede consistir en conjuntos directamente adyacentes llamados repeticiones en tándem o en repeticiones dispersas a lo largo del genoma llamadas repeticiones intercaladas . [ 3 ] Las repeticiones en tándem y las repeticiones intercaladas se clasifican además en subclases según la longitud de la secuencia repetida y/o el modo de multiplicación.

Si bien algunas secuencias de ADN repetidas son importantes para el funcionamiento celular y el mantenimiento del genoma, otras pueden ser perjudiciales. Muchas secuencias de ADN repetitivas se han relacionado con enfermedades humanas como la enfermedad de Huntington y la ataxia de Friedreich. Algunos elementos repetitivos son neutros y aparecen cuando no hay selección para secuencias específicas, dependiendo de cómo se produzca la transposición o el entrecruzamiento . [ 2 ] Sin embargo, una abundancia de repeticiones neutras puede influir en la evolución del genoma a medida que se acumulan con el tiempo. En general, las secuencias repetidas constituyen un área de estudio importante, ya que pueden aportar información sobre las enfermedades humanas y la evolución del genoma. [ 2 ]

Historia

En la década de 1950, Barbara McClintock observó por primera vez la transposición del ADN e ilustró las funciones del centrómero y el telómero en el Simposio de Cold Spring Harbor. [ 4 ] El trabajo de McClintock sentó las bases para el descubrimiento de secuencias repetidas porque la transposición, la estructura del centrómero y la estructura del telómero son posibles a través de elementos repetitivos, aunque esto no se comprendía completamente en ese momento. El término "secuencia repetida" fue utilizado por primera vez por Roy John Britten y DE Kohne en 1968; descubrieron que más de la mitad de los genomas eucariotas eran ADN repetitivo a través de sus experimentos de reasociación de ADN. [ 5 ] Aunque las secuencias de ADN repetitivas estaban conservadas y eran ubicuas, su función biológica aún era desconocida. En la década de 1990, se realizó más investigación para dilucidar la dinámica evolutiva de las repeticiones de minisatélites y microsatélites debido a su importancia en la ciencia forense basada en ADN y la ecología molecular . Las repeticiones dispersas en el ADN se reconocieron cada vez más como una fuente potencial de variación y regulación genética . El descubrimiento de enfermedades deletéreas relacionadas con el ADN repetitivo estimuló aún más el interés en esta área de estudio. [ 6 ] En la década de 2000, los datos de la secuenciación completa del genoma eucariota permitieron la identificación de diferentes promotores, potenciadores y ARN reguladores, todos ellos codificados por regiones repetitivas. Hoy en día, las funciones estructurales y reguladoras de las secuencias de ADN repetitivo siguen siendo un área activa de investigación.

Tipos y funciones

Es probable que muchas secuencias repetidas sean restos no funcionales y en descomposición de elementos transponibles ; estos han sido etiquetados como ADN " basura " o " egoísta ". [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Sin embargo, ocasionalmente algunas repeticiones pueden ser exaptadas para otras funciones. [ 10 ]

Repeticiones en tándem

Las repeticiones en tándem son secuencias repetidas que se encuentran directamente adyacentes entre sí en el genoma. [ 11 ] Las repeticiones en tándem pueden variar en el número de nucleótidos que componen la secuencia repetida, así como en el número de veces que se repite la secuencia. Cuando la secuencia repetida tiene solo 2 a 10 nucleótidos de longitud, la repetición se denomina repetición corta en tándem (STR) o microsatélite . [ 12 ] Cuando la secuencia repetida tiene entre 10 y 60 nucleótidos de longitud, la repetición se denomina minisatélite . [ 13 ] Para los minisatélites y microsatélites, el número de veces que la secuencia se repite en un solo locus puede variar de dos a cientos de veces.

Las repeticiones en tándem tienen una amplia variedad de funciones biológicas en el genoma. Por ejemplo, los minisatélites suelen ser puntos calientes de recombinación homóloga meiótica en organismos eucariotas. [ 14 ] La recombinación es cuando dos cromosomas homólogos se alinean, se rompen y se vuelven a unir para intercambiar fragmentos. La recombinación es importante como fuente de diversidad genética, como mecanismo para reparar el ADN dañado y como paso necesario en la segregación adecuada de los cromosomas en la meiosis. [ 14 ] La presencia de secuencias repetidas de ADN facilita la alineación de las áreas de homología, controlando así cuándo y dónde ocurre la recombinación.

Además de desempeñar un papel importante en la recombinación, las repeticiones en tándem también desempeñan funciones estructurales importantes en el genoma. Por ejemplo, los telómeros están compuestos principalmente por repeticiones en tándem TTAGGG. [ 15 ] Estas repeticiones se pliegan en estructuras de cuádruplex de guanina altamente organizadas que protegen los extremos del ADN cromosómico de la degradación. [ 16 ] Los elementos repetitivos también se enriquecen en el centro de los cromosomas. Los centrómeros son las regiones altamente compactas de los cromosomas que unen las cromátidas hermanas y también permiten que el huso mitótico se adhiera y separe las cromátidas hermanas durante la división celular. [ 17 ] Los centrómeros están compuestos por una repetición en tándem de 177 pares de bases llamada repetición α-satélite. [ 16 ] La heterocromatina pericentromérica, el ADN que rodea al centrómero y es importante para el mantenimiento estructural, está compuesta por una mezcla de diferentes subfamilias de satélites, incluidos los satélites α, β y γ, así como las repeticiones HSATII, HSATIII y sn5. [ 18 ]

Repetición en tándem e intercalada

Algunas secuencias repetitivas, como las que desempeñan funciones estructurales mencionadas anteriormente, cumplen funciones necesarias para el correcto funcionamiento biológico. Otras repeticiones en tándem tienen funciones perjudiciales que provocan enfermedades. Sin embargo, muchas otras repeticiones en tándem tienen funciones desconocidas o poco comprendidas. [ 19 ]

Repeticiones intercaladas

Las repeticiones intercaladas son secuencias de ADN idénticas o similares que se encuentran en diferentes ubicaciones a lo largo del genoma. [ 20 ] Las repeticiones intercaladas se distinguen de las repeticiones en tándem en que las secuencias repetidas no están directamente adyacentes entre sí, sino que pueden estar dispersas entre diferentes cromosomas o muy separadas en el mismo cromosoma. La mayoría de las repeticiones intercaladas son elementos transponibles (ET), secuencias móviles que pueden ser "cortadas y pegadas" o "copiadas y pegadas" en diferentes lugares del genoma. [ 21 ] Los ET se denominaron originalmente "genes saltarines" por su capacidad de movimiento, pero este término es algo engañoso, ya que no todos los ET son genes discretos. [ 22 ]

Los elementos transponibles que se transcriben en ARN, se retrotranscriben en ADN y luego se reintegran al genoma se llaman retrotransposones . [ 21 ] Así como las repeticiones en tándem se subcategorizan según la longitud de la secuencia repetida, existen muchos tipos diferentes de retrotransposones. Los elementos nucleares intercalados largos ( LINE ) suelen tener una longitud de 3 a 7 kilobases. [ 23 ] Los elementos nucleares intercalados cortos ( SINE ) suelen tener entre 100 y 300 pares de bases y no más de 600 pares de bases. [ 23 ] Los retrotransposones de repetición terminal larga (LTR) son una tercera clase principal de retrotransposones y se caracterizan por secuencias altamente repetitivas como extremos de la repetición. [ 21 ] Cuando un elemento transponible no pasa por el ARN como intermediario, se llama transposón de ADN . [ 21 ] Otros sistemas de clasificación se refieren a los retrotransposones como elementos transponibles de "Clase I" y a los transposones de ADN como elementos transponibles de "Clase II". [ 22 ]

Se estima que los elementos transponibles constituyen el 45% del genoma humano. [ 24 ] Dado que la propagación incontrolada de los TE podría causar estragos en el genoma, muchos mecanismos reguladores han evolucionado para silenciar su propagación, incluyendo la metilación del ADN, las modificaciones de histonas, los ARN no codificantes (ARNnc), incluyendo el ARN de interferencia pequeño (siRNA), los remodeladores de cromatina, las variantes de histonas y otros factores epigenéticos. [ 22 ] Sin embargo, los TE desempeñan una amplia variedad de funciones biológicas importantes. Cuando los TE se introducen en un nuevo huésped, como por ejemplo a través de un virus, aumentan la diversidad genética. [ 22 ] En algunos casos, los organismos huéspedes encuentran nuevas funciones para las proteínas que surgen de la expresión de los TE en un proceso evolutivo llamado exaptación de TE. [ 22 ] Investigaciones recientes también sugieren que los TE sirven para mantener la estructura de cromatina de orden superior y la organización del genoma 3D. [ 25 ] Además, los TE contribuyen a regular la expresión de otros genes al servir como potenciadores distales y sitios de unión de factores de transcripción. [ 26 ]

La prevalencia de elementos intercalados en el genoma ha despertado el interés por investigar más a fondo sus orígenes y funciones. Se han caracterizado algunos elementos intercalados específicos, como la repetición Alu y LINE1.

Recombinación intracromosómica

Se observó que la recombinación homóloga entre secuencias repetidas cromosómicas en células somáticas de Nicotiana tabacum aumentaba con la exposición a la mitomicina C , un agente alquilante bifuncional que entrecruza las hebras de ADN. [ 27 ] Este aumento en la recombinación se atribuyó a una mayor reparación recombinacional intracromosómica. [ 27 ] Mediante este proceso, el ADN dañado por la mitomicina C en una secuencia se repara utilizando información intacta de la otra secuencia repetida.

Repeticiones directas e invertidas

Mientras que las repeticiones en tándem e intercaladas se distinguen según su ubicación en el genoma, las repeticiones directas e invertidas se distinguen según el orden de las bases nucleotídicas. Las repeticiones directas ocurren cuando una secuencia de nucleótidos se repite con la misma direccionalidad. Las repeticiones invertidas ocurren cuando una secuencia de nucleótidos se repite en la dirección inversa. Por ejemplo, una repetición directa de "CATCAT" sería otra repetición de "CATCAT". En cambio, la repetición invertida sería "ATGATG". Cuando no hay nucleótidos que separen la repetición invertida, como en "CATCATATGATG", la secuencia se denomina repetición palindrómica. Las repeticiones invertidas pueden desempeñar funciones estructurales en el ADN y el ARN al formar bucles de tallo y estructuras cruciformes. [ 28 ]

Surgimiento evolutivo de la meiosis

El origen evolutivo de la reproducción sexual meiótica se considera un enigma evolutivo de larga data. [ 29 ] En procariotas , la transferencia lateral de genes surgió como una forma temprana de interacción sexual. Sin embargo, las secuencias repetidas en el ADN procariota limitan la eficacia de la transferencia lateral de genes para eliminar mutaciones deletéreas , [ 29 ] así como la reparación precisa de los daños del ADN mediante recombinación homóloga . Colnoghi et al. [ 29 ] propusieron que tales limitaciones en los efectos beneficiosos de la interacción sexual en procariotas favorecieron la evolución del sexo meiótico y, por lo tanto, el surgimiento de eucariotas . Se concluyó que la transición al apareamiento homólogo a lo largo de cromosomas lineales que ocurre durante la meiosis fue la innovación crucial en la reproducción sexual meiótica, y esta innovación fue fundamental en la expansión evolutiva de los genomas eucariotas que facilitó una mayor complejidad funcional y morfológica. [ 29 ]

Secuencias repetidas en enfermedades humanas

En los seres humanos, algunas secuencias de ADN repetidas se asocian con enfermedades. Específicamente, las secuencias de repetición en tándem subyacen a varias enfermedades humanas , en particular enfermedades por repetición de trinucleótidos como la enfermedad de Huntington , el síndrome del cromosoma X frágil , varias ataxias espinocerebelosas , la distrofia miotónica y la ataxia de Friedreich . [ 30 ] Las expansiones de repeticiones de trinucleótidos en la línea germinal a lo largo de generaciones sucesivas pueden conducir a manifestaciones cada vez más graves de la enfermedad. Estas expansiones de repeticiones de trinucleótidos pueden ocurrir por deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o durante la síntesis de reparación del ADN . [ 30 ] Se ha observado que los genes que contienen repeticiones CAG patógenas a menudo codifican proteínas que, a su vez, desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN y que las expansiones de repeticiones pueden afectar vías específicas de reparación del ADN. [ 31 ] La reparación defectuosa de los daños del ADN en las secuencias repetidas puede causar una mayor expansión de estas secuencias, estableciendo así un círculo vicioso de patología. [ 31 ]

enfermedad de Huntington

Imagen de la secuencia de ADN repetida en la enfermedad de Huntington.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que se debe a la expansión de la secuencia repetida de trinucleótidos CAG en el exón 1 del gen de la huntingtina ( HTT ). Este gen es responsable de codificar la proteína huntingtina, que desempeña un papel en la prevención de la apoptosis, [ 32 ] también conocida como muerte celular, y en la reparación del daño oxidativo del ADN . [ 33 ] En la enfermedad de Huntington, la expansión de la secuencia de trinucleótidos CAG codifica una proteína huntingtina mutante con un dominio de poliglutamina expandido. [ 34 ] Este dominio hace que la proteína forme agregados en las células nerviosas, impidiendo la función celular normal y dando como resultado neurodegeneración .

Secuencia de ADN CCG repetida del síndrome del cromosoma X frágil en comparación con un cromosoma X normal.

Síndrome del cromosoma X frágil

El síndrome del cromosoma X frágil es causado por la expansión de la secuencia de ADN CCG en el gen FMR1 del cromosoma X. [ 35 ] Este gen produce la proteína de unión al ARN FMRP. En el caso del síndrome del cromosoma X frágil, la secuencia repetida hace que el gen sea inestable y, por lo tanto, silencia el gen FMR1. [ 36 ] Debido a que el gen reside en el cromosoma X, las mujeres que tienen dos cromosomas X se ven menos afectadas que los hombres que solo tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, porque el segundo cromosoma X puede compensar el silenciamiento del gen en el otro cromosoma X.

ataxias espinocerebelosas

La enfermedad ataxia espinocerebelosa tiene secuencias repetidas de trinucleótidos CAG que subyacen a varios tipos de ataxia espinocerebelosa (SCA: SCA1 ; SCA2; SCA3; SCA6; SCA7; SCA12; SCA17 ). [ 37 ] De manera similar a la enfermedad de Huntington, la cola de poliglutamina creada debido a esta expansión de trinucleótidos causa agregación de proteínas, impidiendo la función celular normal y causando neurodegeneración. [ 38 ]

Ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedreich es un tipo de ataxia que presenta una secuencia repetida expandida GAA en el gen de la frataxina. [ 39 ] El gen de la frataxina es responsable de la producción de la proteína frataxina, una proteína mitocondrial involucrada en la producción de energía y la respiración celular. [ 40 ] La secuencia GAA expandida produce el silenciamiento del primer intrón, lo que resulta en la pérdida de función de la proteína frataxina. La pérdida de un gen FXN funcional conlleva problemas con el funcionamiento mitocondrial en su conjunto y puede manifestarse fenotípicamente en los pacientes como dificultad para caminar.

distrofia miotónica

La distrofia miotónica es un trastorno que se manifiesta como debilidad muscular y consta de dos tipos principales: DM1 y DM2. [ 41 ] Ambos tipos de distrofia miotónica se deben a secuencias de ADN expandidas. En la DM1, la secuencia de ADN expandida es CTG, mientras que en la DM2 es CCTG. Estas dos secuencias se encuentran en genes diferentes: la secuencia expandida en la DM2 se encuentra en el gen ZNF9 y la secuencia expandida en la DM1 se encuentra en el gen DMPK . A diferencia de otros trastornos como la enfermedad de Huntington o el síndrome del cromosoma X frágil, estos dos genes no codifican proteínas. Sin embargo, se ha demostrado que existe una relación entre la toxicidad del ARN y las secuencias repetidas en la DM1 y la DM2.

Esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal

No todas las enfermedades causadas por secuencias de ADN repetidas son enfermedades por repetición de trinucleótidos. La esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal son causadas por secuencias repetidas de hexanucleótidos GGGGCC en el gen C9orf72 , lo que provoca toxicidad del ARN que conduce a la neurodegeneración. [ 42 ] [ 37 ]

Biotecnología

El ADN repetitivo es difícil de secuenciar con técnicas de secuenciación de nueva generación porque el ensamblaje de secuencias a partir de lecturas cortas simplemente no permite determinar la longitud de una parte repetitiva. Este problema es particularmente grave para los microsatélites, que están formados por diminutas unidades repetidas de 1 a 6 pares de bases. [ 43 ] Aunque son difíciles de secuenciar, estas repeticiones cortas tienen un gran valor en la identificación genética y los estudios evolutivos. Históricamente, muchos investigadores han omitido las secuencias repetitivas al analizar y publicar datos del genoma completo debido a limitaciones técnicas. [ 44 ]

Bustos et al. propusieron un método para secuenciar largos tramos de ADN repetitivo. [ 43 ] El método combina el uso de un vector lineal para la estabilización y la exonucleasa III para la eliminación de regiones ricas en repeticiones de secuencias simples (SSR) continuas. Primero, los fragmentos ricos en SSR se clonan en un vector lineal que puede incorporar de forma estable repeticiones en tándem de hasta 30 kb. La expresión de las repeticiones está prohibida por los terminadores transcripcionales en el vector. El segundo paso implica el uso de la exonucleasa III. La enzima puede eliminar un nucleótido en el extremo 3', lo que resulta en la producción de una eliminación unidireccional de fragmentos SSR. Finalmente, este producto con los fragmentos eliminados se multiplica y se analiza mediante PCR de colonias. La secuencia se construye mediante una secuenciación ordenada de un conjunto de clones que contienen diferentes eliminaciones.

Véase también

Referencias

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