Deslizamiento de la hebra emparejada incorrectamente

El deslizamiento de hebras ( SSM , también conocido como deslizamiento de replicación ) es un proceso de mutación que ocurre durante la replicación del ADN . Implica la desnaturalización y el desplazamiento de las hebras de ADN , lo que resulta en el apareamiento erróneo de las bases complementarias. ^{[ 1 ]} El deslizamiento de hebras es una explicación para el origen y la evolución de las secuencias de ADN repetitivas . ^{[ 2 ]}

Es una forma de mutación que conduce a una expansión de trinucleótidos o dinucleótidos, o a veces a una contracción, durante la replicación del ADN . ^{[ 3 ]} Un evento de deslizamiento normalmente ocurre cuando se encuentra una secuencia de nucleótidos repetitivos ( repeticiones en tándem ) en el sitio de replicación. Las repeticiones en tándem son regiones inestables del genoma donde pueden ocurrir inserciones y deleciones frecuentes de nucleótidos, lo que resulta en reordenamientos del genoma. ^{[ 4 ]} La ADN polimerasa , la enzima principal que cataliza la polimerización de desoxirribonucleótidos libres en una nueva cadena de ADN en formación, juega un papel importante en la ocurrencia de esta mutación. Cuando la ADN polimerasa encuentra una repetición directa, puede sufrir un deslizamiento de replicación. ^{[ 5 ]}

El deslizamiento de la cadena también puede ocurrir durante la etapa de síntesis de ADN en los procesos de reparación del ADN . Dentro de las secuencias repetidas de trinucleótidos del ADN, la reparación del daño del ADN mediante los procesos de recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos , reparación de errores de apareamiento del ADN o reparación por escisión de bases puede implicar un apareamiento erróneo con deslizamiento de la cadena que conduce a la expansión de la repetición de trinucleótidos cuando se completa la reparación. ^{[ 6 ]}

También se ha demostrado que el deslizamiento de hebras y el apareamiento erróneo funcionan como un mecanismo de variación de fase en ciertas bacterias. ^{[ 7 ]}

El deslizamiento se produce a través de cinco etapas principales:

1. En la primera etapa, la ADN polimerasa se encuentra con la repetición directa durante el proceso de replicación.
2. El complejo de la polimerasa suspende la replicación y se libera temporalmente de la cadena molde.
3. La hebra recién sintetizada se separa entonces de la hebra molde y se empareja con otra repetición directa situada río arriba.
4. La ADN polimerasa se reorganiza en su posición sobre la cadena molde y reanuda la replicación normal, pero durante este proceso, el complejo de la polimerasa retrocede y repite la inserción de desoxirribonucleótidos previamente añadidos. Esto provoca que algunas repeticiones presentes en la cadena molde se repliquen dos veces en la cadena hija. Esto expande la región de replicación con nucleótidos recién insertados. La cadena molde y la cadena hija ya no pueden aparearse correctamente. ^{[ 5 ]}
5. Las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos se movilizan a esta área, donde un resultado probable es la expansión de nucleótidos en la cadena molde, mientras que el otro es la ausencia de nucleótidos. Aunque es posible la contracción de trinucleótidos, la expansión de trinucleótidos ocurre con mayor frecuencia. ^{[ 3 ]}

Las repeticiones en tándem (la principal influencia para la replicación por deslizamiento) se pueden encontrar en regiones codificantes y no codificantes. Si estas repeticiones se encuentran en regiones codificantes, las variaciones en la secuencia de polinucleótidos pueden dar lugar a la formación de proteínas anormales en eucariotas. Se ha informado que muchas enfermedades humanas están asociadas con expansiones de repeticiones de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . ^{[ 8 ]} El gen HD ^{[ 9 ]} se encuentra en todos los genomas humanos. En caso de que ocurra un evento de deslizamiento, puede haber una gran expansión en las repeticiones en tándem del gen HD. ^{[ 9 ]} Un individuo que no está afectado por la enfermedad de Huntington tendrá de 6 a 35 repeticiones en tándem en el locus HD. Sin embargo, un individuo afectado tendrá de 36 a 121 repeticiones presentes. ^{[ 8 ]} La expansión del locus HD da como resultado una proteína disfuncional que conduce a la enfermedad de Huntington.

Los eventos SSM pueden resultar en inserciones o deleciones. Se cree que las inserciones son autoacelerantes: a medida que las repeticiones se hacen más largas, aumenta la probabilidad de eventos de apareamiento erróneo subsiguientes. Las inserciones pueden expandir repeticiones simples en tándem en una o más unidades. En repeticiones largas, las expansiones pueden involucrar dos o más unidades. Por ejemplo, la inserción de una sola unidad de repetición en GAGAGA expande la secuencia a GAGAGAGA, mientras que la inserción de dos unidades de repetición en [GA] ₆ produciría [GA] ₈ . Las regiones genómicas con una alta proporción de secuencias de ADN repetidas ( repeticiones en tándem , microsatélites ) son propensas al deslizamiento de la cadena durante la replicación y reparación del ADN .

La expansión de repeticiones de trinucleótidos es causa de varias enfermedades humanas, entre ellas el síndrome del cromosoma X frágil , la enfermedad de Huntington , varias ataxias espinocerebelosas , la distrofia miotónica y la ataxia de Friedrich . ^{[ 6 ]}

Se cree que la combinación de eventos SSM con mutación puntual explica la evolución de unidades repetitivas más complejas. Las mutaciones seguidas de expansión darían como resultado la formación de nuevos tipos de unidades repetitivas cortas en tándem adyacentes . Por ejemplo, una transversión podría cambiar la repetición simple de dos bases [GA] ₁₀ a [GA] ₄ GATA[GA] _2. Esta podría luego expandirse a [GA] ₄ [GATA] ₃ [GA] ₂ por dos eventos SSM subsiguientes. Las secuencias de ADN repetitivas simples que contienen una variedad de repeticiones cortas en tándem adyacentes se observan comúnmente en regiones no codificantes de proteínas de genomas eucariotas .

• Levinson, Gene (2020). Repensando la evolución: la revolución que se esconde a plena vista . World Scientific. ISBN 9781786347268Archivado del original el 21/05/2022 . Consultado el 27/01/2020 .