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Articulo de referencia

Resimmune

Resimmune o A-dmDT390-bisFv(UCHT1) es un fármaco experimental —una inmunotoxina anti-células T— que se está investigando para el tratamiento de cánceres de células T de la sangr...

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Resimmune o A-dmDT390-bisFv(UCHT1) es un fármaco experimental —una inmunotoxina anti-células T— que se está investigando para el tratamiento de cánceres de células T de la sangre, como el linfoma cutáneo de células T (LCCT). [ 1 ] Fue desarrollado por los doctores Neville, Woo y Liu en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y está bajo licencia exclusiva de Angimmune, LLC. La terapia tiene aplicaciones potenciales para linfomas y enfermedades autoinmunes mediadas por células T , incluyendo la esclerosis múltiple y la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de células madre o de médula ósea.

Ensayos clínicos

Desde 2009, Resimmune se está probando contra el linfoma cutáneo de células T y se encuentra en un ensayo de fase II: Terapia con inmunotoxina A-dmDT390-bisFv(UCHT1) para pacientes con enfermedades de células T. [ 2 ] [ 3 ] Todos los pacientes habían fracasado con al menos una terapia convencional. En la fase I del ensayo, se identificó un subgrupo de nueve pacientes con una tasa de respuesta del 89 %. [ 4 ] : Párrafo 1 Este subgrupo se encontraba en estadio IB-IIB con puntuaciones mSWAT inferiores a 50. La tasa de respuesta completa fue del 50 % (dos de las cuales tienen una duración superior a 72 meses y podrían representar curaciones). Un criterio de exclusión importante para participar en el ensayo es tener antecedentes de cardiopatía o haber recibido tratamiento previo con alemtuzumab (Campath). [ 4 ] : Párrafo 12

Se ha iniciado un segundo ensayo clínico para comprobar si Resimmune puede actuar como inmunomodulador del melanoma metastásico en fase avanzada. [ 5 ]

Descripción de la molécula

Resimmune es una inmunotoxina bivalente anti-células T, A-dmDT390-bisFv(UCHT1) . [ 6 ] La porción de toxina diftérica se ha modificado para incluir una alanina (A) en el extremo NH2 y se han realizado dos mutaciones dobles (dm) para prevenir la glicosilación en el sistema de expresión eucariota, Pichia pastoris. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ). La inmunotoxina bivalente, A-dmDT390-bisFv(UCHT1) [ 10 ] contiene los primeros 390 residuos de aminoácidos de la toxina diftérica (DT) y dos moléculas sFv en tándem derivadas del anticuerpo parental UCHT1 (un anticuerpo anti-CD3). Los primeros 390 residuos de aminoácidos de DT (DT390) contienen el dominio catalítico o cadena A de DT que inhibe la síntesis de proteínas por ADP ribosilación del factor de elongación 2 (EF-2) y el dominio de translocación que transloca el dominio catalítico al citosol por interacción con Hsp90 citosólico y tiorredoxina reductasa. [ 11 ] Esta inmunotoxina recombinante de cadena única mata selectivamente las células T malignas humanas y agota transitoriamente las células T normales . Las células T malignas son 30 veces más sensibles a A-dmDT390-bisFv(UCHT1) en comparación con las células T normales en reposo .

Mecanismo de acción

Resimmune actúa eliminando las células T malignas , dirigiéndose al complejo receptor de células T CD3 y reduciendo transitoriamente todas las células T en 2-3 unidades logarítmicas. Tras cuatro días de tratamiento, las células T normales se repueblan mediante proliferación homeostática. Este proceso puede tener un efecto inmunomodulador que conduce a una mayor eliminación de las células tumorales residuales mediante la activación de nuevas células T vírgenes . [ 1 ] [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 Frankel AE, Zuckero SL, Mankin AA, Grable M, Mitchell K, Lee YJ, et  al. (febrero de 2009). "Terapia con inmunotoxina diftérica recombinante anti-CD3 para el linfoma cutáneo de células T". Current Drug Targets . 10 (2): 104– 109. doi : 10.2174/138945009787354539 . PMID 19199905 . 
  2. ↑ Número de ensayo clínico NCT00611208 para " Terapia con inmunotoxina A-dmDT390-bisFv(UCHT1) para pacientes con enfermedades de células T" en ClinicalTrials.gov
  3. ↑ Instituto de Investigación Oncológica Scott & White Healthcare: Ensayo clínico 071163 - Estudio de fase I/II de la proteína de fusión A-dmDT390-bisFv(UCHT1) en pacientes con linfoma cutáneo de células T
  4. 1 2 "Ensayos clínicos: Identificación de un subgrupo de linfoma cutáneo de células T (LCCT) que experimenta una alta tasa de respuesta al tratamiento" . Angimmune .
  5. ↑ Número de ensayo clínico NCT01888081 para " Proteína de fusión A-dmDT390-bisFv(UCHT1) en combinación con radiación ionizante para el tratamiento del melanoma en estadio IV" en ClinicalTrials.gov
  6. ↑ Woo JH, Lee YJ, Neville DM, Frankel AE (2010). "Farmacología de la inmunotoxina diftérica anti-CD3 en ensayos de linfoma de células T CD3 positivas". Inmunoterapia del cáncer . Métodos en biología molecular. Vol. 651. págs. 157–175 . doi : 10.1007/978-1-60761-786-0_10 . ISBN   978-1-60761-785-3. PMID 20686966 . 
  7. ↑ Liu YY, Gordienko I, Mathias A, Ma S, Thompson J, Woo JH, Neville DM (julio de 2000). "Expresión de una inmunotoxina de cadena simple anti-CD3 con una toxina diftérica truncada en una línea celular CHO mutante" . Protein Expression and Purification . 19 (2): 304–311 . doi : 10.1006/prep.2000.1255 . PMID 10873546 . 
  8. ↑ Thompson J, Stavrou S, Weetall M, Hexham JM, Digan ME, Wang Z, et al. (diciembre de 2001). "La unión mejorada de una inmunotoxina bivalente de cadena simple resulta en una mayor eficacia para la depleción de células T in vivo" . Protein Engineering . 14 (12): 1035– 1041. doi : 10.1093/protein/14.12.1035 . PMID 11809934 .  
  9. ↑ Woo JH, Liu YY, Mathias A, Stavrou S, Wang Z, Thompson J, Neville DM (julio de 2002). "La optimización genética es necesaria para expresar una inmunotoxina anti-célula T anti-humana bivalente en Pichia pastoris" . Protein Expression and Purification . 25 (2): 270– 282. doi : 10.1016/S1046-5928(02)00009-8 . PMID 12135560 . 
  10. ↑ "inmunotoxina anti-CD3 A-dmDT390-bisFv(UCHT1) " . Diccionario de fármacos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) .
  11. ↑ Ratts R, Zeng H, Berg EA, Blue C, McComb ME, Costello CE, et al. (marzo de 2003). "La entrada citosólica del dominio catalítico de la toxina diftérica requiere un complejo de factor de translocación citosólico de la célula huésped" . The Journal of Cell Biology . 160 (7): 1139– 1150. doi : 10.1083/jcb.200210028 . PMC 2172777. PMID 12668662 .   
  12. ↑ Teoría del efecto sostenido
  • Información sobre los ensayos clínicos de Angimmune
  • Instituto de Investigación Oncológica Scott & White Healthcare: Ensayo clínico | Linfoma cutáneo de células T