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Reticulón

Los reticulones ( RTN en vertebrados y proteínas similares a reticulones o RNTl en otros eucariotas ) son un grupo de proteínas evolutivamente conservadas que residen predominan...

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Los reticulones ( RTN en vertebrados y proteínas similares a reticulones o RNTl en otros eucariotas ) son un grupo de proteínas evolutivamente conservadas que residen predominantemente en el retículo endoplasmático y desempeñan principalmente un papel en la promoción de la curvatura de la membrana . [ 1 ] Además, los reticulones pueden participar en la formación del complejo del poro nuclear , la formación de vesículas y otros procesos aún por definir. [ 2 ] También se han relacionado con las funciones de los oligodendrocitos en la inhibición del crecimiento de las neuritas. Algunos estudios vinculan los RTN con la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . [ 2 ]

Todos los eucariotas estudiados hasta ahora portan genes RTN en sus genomas . Los reticulones están ausentes únicamente en arqueas y bacterias . Los mamíferos poseen cuatro genes de reticulón: RTN1 , RTN2 , RTN3 y RTN4 . Las plantas poseen un mayor número de isoformas de reticulón ; se han identificado 21 en el organismo modelo comúnmente utilizado , Arabidopsis thaliana . [ 3 ]

Los genes poseen varios exones e intrones y, en consecuencia, se empalman en muchas isoformas . La región C-terminal de las RTN contiene un dominio de homología de reticulona (RHD) altamente conservado, mientras que otras partes de la proteína pueden variar incluso dentro de un mismo organismo. [ 2 ]

Una característica peculiar de la isoforma RTN4A (Nogo-A) de RTN4 es su capacidad para inhibir el crecimiento axonal . Esta subforma reticulon está ausente en los peces , [ 4 ] un taxón conocido por la elevada capacidad de su SNC para regenerarse después de una lesión.

La proteína transmembrana 33 ( TMEM33 ) suprime exógenamente la función de reticulona 4C y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la determinación de la curvatura de la membrana mediante la inhibición de la función de reticulona. [ 5 ]

Estructura

Historia evolutiva

Las proteínas reticulonas , que varían de 200 a 1200 aminoácidos , se han rastreado en todos los organismos eucariotas que se han examinado. La familia de proteínas de vertebrados se llama reticulonas, y todos los demás eucariotas localizados se llaman proteínas similares a reticulonas. Algunos ejemplos de genomas de reticulonas explorados de eucariotas son Homo sapiens , Mus musculus , Danio rerio , Drosophila melanogaster , Arabidopsis thaliana y Saccharomyces cerevisiae . [ 2 ] Estos genomas no se encuentran ni en arqueas ni en bacterias. Debido a su ausencia en procariotas y su estrecha asociación con el retículo endoplasmático (RE), se propone que las reticulonas han evolucionado con el sistema de endomembranas eucariotas. En mamíferos, hay cuatro genes de reticulonas: RTN 1-4 . RTN 3 y 4 tienen una identidad de secuencia más cercana, del 73%, que entre 2 y 4, que solo tienen una identidad de secuencia del 52%. [ 2 ] Existe una divergencia en la secuencia entre los reticulones, ya que sus isoformas de empalme pueden ser variables, incluso en el mismo organismo. Esto es consistente con la evolución de las especies y las funciones específicas de las células para los reticulones. La isoforma más larga , Nogo-A, ha demostrado a través de estudios que puede inhibir el crecimiento y la regeneración de neuritas. [ 2 ] Sin embargo, esta isoforma está ausente en peces donde la regeneración del sistema nervioso central es extensa. Los reticulones pueden variar en función entre especies. [ 2 ]

Estructura de la proteína reticulón

La familia reticulona contiene un dominio de homología de reticulona (RHD) carboxi-terminal que posee dos regiones hidrofóbicas de 28-36 aminoácidos. Se supone que estas regiones están incrustadas en la membrana y separadas por un bucle hidrofílico de 60-70 aminoácidos. [ 2 ] Tras el bucle se encuentra una cola carboxi-terminal de aproximadamente 50 aminoácidos . Los dominios amino-terminales no son similares a los de otras reticulonas de la familia . [ 2 ] Sin embargo, su estructura tridimensional se ha conservado desde levaduras hasta plantas y humanos. La región hidrofóbica de la estructura es anormalmente larga en comparación con otros dominios transmembrana. La estructura de la reticulona podría estar relacionada con la función de esta proteína . [ 2 ]

Localización en el RE, extremos N- y C-terminales

Los reticulones se encuentran típicamente en el RE de las células ; sin embargo, también se han hallado en la superficie celular de mamíferos y en la superficie de oligodendrocitos , donde inhiben el crecimiento axonal. [ 2 ] El extremo N-terminal , la región del bucle y el extremo C-terminal se localizan en el lado citosólico de la membrana del RE y pueden interactuar con otras proteínas citosólicas. [ 6 ] Las regiones N-terminales de las proteínas reticulonas presentan una interacción diversa con otros sustratos. [ 7 ]

En general, se han identificado tres modelos de topología de RHD. [ 2 ] Un hallazgo sugiere que el extremo aminoácido y el bucle 66 se extienden hacia el espacio extracelular. Esto indicaría que la región hidrofóbica se dobla sobre sí misma en la membrana. Otros datos sugieren que el extremo amino es intracelular. Por último, un tercer modelo explica que el bucle 66 y el dominio amino-terminal son citoplasmáticos . Todos estos modelos sugieren que las reticulonas pueden tener topologías diferentes en distintas regiones, como el RE y la membrana plasmática . [ 2 ] Esto les permitiría no solo tener un aspecto diferente en cada ubicación, sino también desempeñar diferentes funciones en la célula y en distintos tipos celulares. [ 2 ]

La primera proteína reticulona RTN 1 se caracterizó como un antígeno para células neuroendocrinas a partir de un ADNc en tejido neural. [ 2 ] Posteriormente se le cambió el nombre cuando se demostró su asociación con el RE mediante diversos métodos. Las reticulonas no poseen una secuencia de localización en el RE , pero la región hidrofóbica RHD permite dirigir la proteína RTN al RE mediante fluorescencia verde. Sin la región RHD, no existe asociación con el RE . Las reticulonas se han localizado en el RE en los siguientes organismos: levadura, Arabidopsis , Xenopus , Drosophila y mamíferos. [ 2 ]

Función

Mecanismos

La evidencia muestra que los reticulones influyen en el tráfico del RE y del cuerpo de Golgi dentro y fuera de la célula a través de proteínas asociadas a la membrana plasmática. [ 7 ] Los reticulones también ayudan en la formación de vesículas y morfogénesis de membrana. [ 2 ] Cuando se inhibe RTN 4 A en células de mamíferos, no permite la formación adecuada de túbulos de membrana. En C. elegans , la eliminación de RTNL RET −1 y proteínas asociadas interfiere con la formación del RE durante la mitosis . También interrumpe el reensamblaje de la envoltura nuclear . Se ha encontrado que los reticulones interactúan con proteínas que están involucradas en la formación vesicular y la morfogénesis del RE . También están involucrados en el tráfico intracelular. En un ejemplo, se demostró que el aumento de la expresión de RTN 3 impide que el transporte de proteínas retrograde desde los cuerpos de Golgi al RE . [ 2 ] Además, los reticulones pueden utilizarse para dar forma a las vesículas proteicas recubiertas mediante la interacción con un componente del complejo de proteínas adaptadoras (que mantiene el recubrimiento en la vesícula ). [ 8 ] Los reticulones también pueden estar implicados en la apoptosis. El RTN 1 C inhibe el Bcl-X L , que es un inhibidor de la apoptosis . También se ha demostrado que el RTN 1 C en el RE aumenta su sensibilidad a los factores estresantes, lo que puede modular la apoptosis . [ 2 ]

Los reticulones también se han relacionado con las funciones de los oligodendrocitos en la inhibición del crecimiento de las neuritas. [ 2 ] La isoforma más larga de RTN 4 se ha estudiado extensamente para demostrar que esta proteína (Nogo-A) se identificó como un inhibidor del crecimiento de las neuritas. Más específicamente, la región del bucle 66 (Nogo66) es un potente inhibidor del crecimiento de las neuritas. [ 2 ] Muchos estudios en animales han encontrado que la inhibición de una interacción de NogoA ha promovido el crecimiento y la recuperación de los axones después de una lesión de la médula espinal . [ 2 ] Posteriormente, se han iniciado ensayos clínicos con anticuerpos anti-Nogo para ver si podemos usar este fenómeno en humanos . [ 2 ]

Hay evidencia creciente de que los reticulones están involucrados con varios tipos diferentes de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. [ 2 ] En la enfermedad de Alzheimer , una enzima específica produce un agente patológico. Los reticulones pueden interferir con esas enzimas al disminuir los niveles de Aβ . Se encontró en los lóbulos temporales de humanos que RTN 3 estaba agotado en pacientes con Alzheimer. [ 2 ] No obstante, la relación exacta entre la enfermedad de Alzheimer y los reticulones es desconocida. También puede haber un vínculo de los reticulones con la esclerosis múltiple y la paraplejia espástica hereditaria . El suero de pacientes con esclerosis múltiple contiene autoanticuerpos contra la región específica de la isoforma A de RTN4 . En la proteína mutada más común en la paraplejia espástica hereditaria , la espastina , hubo una interacción con RTN1 y RTN3 a través de un cribado de doble híbrido. [ 2 ] Por último, las reticulonas pueden estar asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En un modelo de ratón, se encontró una regulación variable de RTN 4 A. En biopsias musculares de ratas, los niveles de RTN4 se relacionaron con la gravedad de la enfermedad. [ 2 ] Además, la ELA podría predecirse con una mayor expresión de RTN 4 A en síndromes de la neurona motora inferior. [ 2 ]

Reticulones en las plantas

El conocimiento sobre el reticulón está más avanzado en levaduras y animales que en plantas . La mayor parte de lo que sabemos sobre las plantas se deriva de la investigación realizada en estas últimas, con poca investigación centrada exclusivamente en plantas. Se ha reconocido la localización de algunos RTN en los túbulos de las células vegetales que forman el RE . [ 8 ] Sin embargo, la investigación muestra que los reticulones se restringen a los bordes de las cisternas del RE . [ 6 ] Los científicos han inferido que los reticulones desempeñan un papel en el ensamblaje de la envoltura nuclear durante la división celular . La investigación actual incluye la búsqueda de homólogos de la proteína Nogo-66 en plantas. También se espera determinar el receptor del dominio RHD en plantas. [ 8 ]

Proteínas similares al reticulón: Arabidopsis

Debido a la falta de información sobre reticulones, los científicos a menudo estudian proteínas similares a reticulones. El genoma de Arabidopsis thaliana tiene al menos 19 proteínas similares a reticulones, y 15 de ellas han sido identificadas explícitamente. [ 9 ] Un estudio sobre Arabidopsis analiza el transporte entre orgánulos y receptores específicos. La regulación del transporte de receptores a la membrana plasmática es importante para el reconocimiento de patógenos . [ 7 ] Las proteínas asociadas a la membrana viajan desde el RE a los cuerpos de Golgi y, finalmente, a la membrana plasmática. Los receptores inmunitarios que están relacionados con la membrana plasmática se llaman receptores de reconocimiento de patrones (PRR). [ 7 ] Mediante microarrays de proteínas de Arabidopsis , el receptor FLAGELIN-SENSITIVE2 (FLS2), un PRR , fue etiquetado para identificar la proteína similar a reticulón RTNLB1 y su homólogo RTNLB2. Al manipular los niveles de expresión de RTNLB1 y RTNLB2, la señalización del receptor FLS2 se interrumpió. Un grupo de serina en el extremo N-terminal de la proteína es importante para la interacción con FLS2. [ 7 ] Aunque no existe una interferencia directa, RTNLB1 y RTNLB2 interactúan con FLS2 recién sintetizada para facilitar su transporte a la membrana plasmática. A través del dominio reticulón de RTNLB1 y RTNLB2, su función forma parte de un sistema proteico más amplio que regula la secreción de FLS2. El tráfico de receptores se estudia en plantas como un proceso importante de la actividad del receptor. El papel de los reticulones humanos, que participan en el tráfico intracelular de proteínas, indica la relación entre los reticulones y las RTNLB de las plantas. [ 7 ]

Una forma de comparar esas proteínas con los reticulones es observando células de levadura deficientes en reticulones . Se detectó fluorescencia en estructuras de RE modificadas de esas células de levadura y la localización de FLS2 estaba alterada. [ 7 ]

En otro estudio, se clonaron miembros de la familia RTN de Arabidopsis thaliana (RTNLB13). Estos miembros se expresaron en células epidérmicas de hojas de tabaco con una proteína fluorescente amarilla (YFP) unida. [ 9 ] El RTNLB13 se localizó en el RE de estas células. Además, se marcó un marcador luminal del RE para demostrar que, al añadir RTNLB13, se producían cambios morfológicos en el lumen del RE . El análisis de recuperación de fluorescencia tras fotoblanqueo (FRAP) ha demostrado que el aumento de la expresión de RTNLB13 disminuye la probabilidad de que las proteínas sean solubles en el lumen del RE. [ 9 ] Para examinar con mayor detalle la localización de los RTNS en el RE , el aumento de la expresión de RTNLB13 no tuvo efecto sobre la forma del Golgi ni sobre la secreción de una proteína reportera. [ 9 ]

Referencias

  1. ↑ Voeltz, GK; Prinz WA; Shibata Y; Rist JM; Rapoport TA (2006). "Una clase de proteínas de membrana que dan forma al retículo endoplasmático tubular" . Cell . 124 ( 3): 573– 586. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.047 . PMID 16469703. S2CID 12760025 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Yang YS, Strittmatter SM (2007). "Los reticulones: una familia de proteínas con diversas funciones" . Genome Biol. 8 (12): 234. doi : 10.1186 / gb-2007-8-12-234 . PMC 2246256. PMID 18177508 .  
  3. ↑ Hawes C, Kiviniemi P, Keichbaumer, V (2015). "El retículo endoplasmático: un orgánulo dinámico y bien conectado" . Journal of Integrative Plant Biology . 57 (1): 50– 62. Bibcode : 2015JIPB...57...50H . doi : 10.1111/jipb.12297 . PMID 25319240 . 
  4. ↑ Diekmann H, Klinger M, Oertle T, Heinz D, Pogoda HM, Schwab ME, Stuermer CA (agosto de 2005). "Análisis de la familia de genes reticulon demuestra la ausencia del inhibidor del crecimiento de neuritas Nogo-A en peces" . Mol. Biol. Evol. 22 (8): 1635–48 . doi : 10.1093/molbev/msi158 . PMID 15858203 . 
  5. ↑ "Identificación y caracterización de TMEM33 como una proteína de unión a reticulón" (PDF) . Consultado el 22 de febrero de 2015 .
  6. 1 2 Sparkes, Imogen; Tolley, Nicholas; Aller, Isabel; Svozil, Julia; Osterrieder, Anne; Botchway, Stanley; Mueller, Christopher; Frigerio, Lorenzo; Hawes, Chris (2010-04-01). "Cinco isoformas de reticulón de Arabidopsis comparten la ubicación, topología y propiedades de conformación de membrana del retículo endoplasmático" . The Plant Cell Online . 22 (4): 1333– 43. Bibcode : 2010PlanC..22.1333S . doi : 10.1105/tpc.110.074385 . ISSN 1040-4651 . PMC 2879755. PMID 20424177 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Lee, Hyoung Yool; Bowen, Christopher Hyde; Popescu, George Viorel; Kang, Hong-Gu; Kato, Naohiro; Ma, Shisong; Dinesh-Kumar, Savithramma; Snyder, Michael; Popescu, Sorina Claudia (2011-09-01). "Las proteínas similares al reticulón RTNLB1 y RTNLB2 de Arabidopsis regulan el tráfico intracelular y la actividad del receptor inmune FLS2" . The Plant Cell Online . 23 (9): 3374– 3391. Bibcode : 2011PlanC..23.3374L . doi : 10.1105/tpc.111.089656 . ISSN 1040-4651 . PMC 3203430 . PMID 21949153 .   
  8. 1 2 3 Nziengui, H.; Schoefs, B. (2009-02-01). "Funciones de los reticulones en plantas: lo que podemos aprender de los animales y las levaduras" . Cellular and Molecular Life Sciences . 66 (4): 584– 95. doi : 10.1007/s00018-008-8373-y . ISSN 1420-682X . PMC 11131481. PMID 18989623. S2CID 30563495 .    
  9. 1 2 3 4 Tolley, Nicholas; Sparkes, Imogen A.; Hunter, Paul R.; Craddock, Christian P.; Nuttall, James; Roberts, Lynne M.; Hawes, Chris; Pedrazzini, Emanuela; Frigerio, Lorenzo (2008-01-01). "La sobreexpresión de un reticulón vegetal remodela el lumen del retículo endoplasmático cortical, pero no altera el transporte de proteínas" . Traffic . 9 (1): 94– 102. doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00670.x . ISSN 1600-0854 . PMID 17980018 .  
  • La estructura y la topología de la membrana de los reticulones