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Ribosomopatía

Las ribosomopatías son enfermedades causadas por anomalías en la estructura o función de las proteínas componentes del ribosoma o de los genes del ARNr , u otros genes cuyos pro...

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Las ribosomopatías son enfermedades causadas por anomalías en la estructura o función de las proteínas componentes del ribosoma o de los genes del ARNr , u otros genes cuyos productos están involucrados en la biogénesis de los ribosomas . [1] [2] [3]

Ribosomas

Subunidades del ARNr ribosómico
Subunidades del ARNr ribosómico

Los ribosomas son esenciales para la síntesis de proteínas en todos los organismos vivos. Los ribosomas procariotas y eucariotas contienen una estructura de ARN ribosómico (ARNr) sobre la que se encuentran dispuestas una amplia variedad de proteínas ribosómicas (PR). [4] Las ribosomopatías pueden surgir de anomalías tanto del ARNr como de las distintas PR. [ cita requerida ]

La nomenclatura de las subunidades del ARNr se deriva de la unidad Svedberg de cada componente , que es un coeficiente de sedimentación por ultracentrífuga , que se ve afectado por la masa y también por la forma. Estas unidades S de las subunidades del ARNr no se pueden sumar simplemente porque representan medidas de la velocidad de sedimentación en lugar de la masa. Los ribosomas eucariotas son algo más grandes y más complejos que los ribosomas procariotas. La estructura general del ARNr eucariota 80S está compuesta por una subunidad 60S grande (LSU) y una subunidad 40S pequeña (SSU). [5]

En los seres humanos, una sola unidad de transcripción separada por 2 espaciadores transcritos internamente codifica un precursor, 45S . El precursor 45S rDNA está organizado en 5 grupos (cada uno tiene 30-40 repeticiones) en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. Estos son transcritos en el nucléolo por la ARN polimerasa I. 45S se procesa en el núcleo a través de 32S rRNA a 28S [6] y 5.8S , [7] y a través de 30S a 18S , [8] como se muestra en el diagrama. 18S es un componente de la subunidad ribosómica 40S. 28S, 5.8S y 5S , [9] que se transcribe de forma independiente, son componentes de 60S. El ADN 5S se presenta en formaciones en tándem (~200-300 genes 5S verdaderos y muchos pseudogenes dispersos ); el más grande se encuentra en el cromosoma 1q41-42. El ARNr 5S es transcrito por la ARN polimerasa III . [5] No está completamente claro por qué el ARNr se procesa de esta manera en lugar de transcribirse directamente como ARNr maduro, pero los pasos secuenciales pueden tener un papel en el plegamiento adecuado del ARNr o en el ensamblaje posterior de RP.

Los productos de este procesamiento dentro del núcleo celular son los cuatro tipos principales de ARNr citoplasmático: subunidades 28S, 5.8S, 18S y 5S. [10] : 291  y (cita)(cita) (Las células de mamíferos también tienen 2 tipos de moléculas de ARNr mitocondrial, 12S y 16S .) En los humanos, como en la mayoría de los eucariotas, el ARNr 18S es un componente de la subunidad ribosómica 40S, y la subunidad grande 60S contiene tres especies de ARNr (el 5S , 5.8S y 28S en mamíferos, 25S en plantas). El ARNr 60S actúa como una ribozima , catalizando la formación de enlaces peptídicos , mientras que el 40S monitorea la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm . [ cita requerida ]

Enfermedades

La biogénesis anormal de los ribosomas está relacionada con varias enfermedades genéticas humanas . [ cita requerida ]

La ribosomopatía se ha relacionado con la atrofia del músculo esquelético, [11] y es la base de la mayoría de las anemias de Diamond-Blackfan (DBA), [2] el subtipo ligado al cromosoma X de la disqueratosis congénita (DKCX), [12] [13] el síndrome de Treacher Collins (TCS), [2] [14] el síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) [15] y el síndrome mielodisplásico 5q (MDS 5q),(cite)(cite) la cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC), [16] la asplenia congénita aislada (ICAS), [16] [17] [18] [19] y el síndrome de Bowen-Conradi (BWCNS), el síndrome de CHARGE [20] [21] [22] [23] y el síndrome de ANE (ANES). [24]

Se muestran el cromosoma asociado , el genotipo OMIM , el fenotipo y los posibles puntos de interrupción:

Varias ribosomopatías comparten características como la insuficiencia hereditaria de la médula ósea, que se caracteriza por un número reducido de células sanguíneas y por una predisposición al cáncer . [5] Otras características pueden incluir anomalías esqueléticas y retraso del crecimiento. [16] Sin embargo, clínicamente estas enfermedades son distintas y no muestran un conjunto consistente de características. [16]

Anemia de Diamond-Blackfan

Con excepción de los genotipos GATA1 raros ,(citar) la anemia de Diamond-Blackfan (DBA) surge de una variedad de mutaciones que causan ribosomopatías. [35]

Disqueratosis congénita

El subtipo de disqueratosis congénita ligado al cromosoma X (DKCX) [ cita requerida ]

Síndrome de Shwachman-Diamond

El síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) es causado por mutaciones bialélicas en la proteína SBDS que afectan su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [36] Clínicamente, el SDS afecta a múltiples sistemas, causando anomalías óseas y disfunción pancreática y neurocognitiva. [37] El SBDS se asocia con la subunidad 60S en las células humanas y tiene un papel en la unión de subunidades y la activación traduccional en modelos de levadura. [ cita requerida ]

5q- síndrome mielodisplásico

El síndrome mielodisplásico 5q (SMD) [37] está asociado con una haploinsuficiencia adquirida de RPS14 , [37] un componente de la subunidad ribosomal pequeña eucariota (40S) . [5] RPS14 es fundamental para el ensamblaje de 40S, y el agotamiento de RPS14 en las células CD34 (+) humanas es suficiente para recapitular el defecto 5q de la eritropoyesis con conservación de los megacariocitos . [5]

Síndrome de Treacher Collins

Síndrome de Treacher Collins (STC)

Hipoplasia de cartílago y cabello

Hipoplasia de cartílago y cabello (CHH): algunas fuentes la mencionan con seguridad como ribosoma, otras la cuestionan [ cita requerida ]

Cirrosis infantil en indios norteamericanos

La NAIC es una anomalía autosómica recesiva del gen UTP4 , que codifica la cirrosis. La ictericia neonatal progresa con el tiempo a cirrosis biliar con fibrosis hepática grave .

Asplenia congénita aislada

Síndrome de Bowen-Conradi

El síndrome de Bowen-Conradi (BCS [38] o BWCNS [39] ) es una anomalía autosómica recesiva del gen EMG1 , que desempeña un papel en el ensamblaje de la subunidad ribosomal pequeña (SSU). [38] [40] [41] La mayoría de los niños afectados provienen de familias huteritas de América del Norte , pero el BWCNS puede afectar a otros grupos de población. [39] [42] Se observa dismorfología esquelética [39] [42] y un retraso grave del crecimiento prenatal y posnatal generalmente conduce a la muerte al año de edad. [43]

Otro

Cáncer colorrectal familiar tipo X

A diferencia de las mutaciones de los 5 genes asociados con la reparación de desajustes de ADN , que están asociadas con el síndrome de Lynch con cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) debido a la inestabilidad de microsatélites , el cáncer colorrectal familiar (CCR) tipo X (FCCX) da lugar a HNPCC a pesar de la estabilidad de microsatélites. [44] El FCCX es probablemente etiológicamente heterogéneo, pero RPS20 puede estar implicado en algunos casos. [44]

pág. 53

La vía p53 es fundamental para el fenotipo de la ribosomopatía. [45] El estrés ribosómico desencadena la activación de la vía de señalización p53. [46] [47]

Cáncer

Las células cancerosas tienen nucléolos grandes y de forma irregular , que pueden corresponder a una regulación positiva de la transcripción de genes ribosómicos y, por lo tanto, a una alta proliferación celular . Los oncogenes , como c-Myc , pueden regular positivamente la transcripción de ADNr de manera directa e indirecta. Los supresores tumorales como Rb y p53 , por otro lado, pueden suprimir la biogénesis de ribosomas. Además, el nucléolo es un sensor celular importante para el estrés y desempeña un papel clave en la activación de p53.

La ribosomopatía se ha relacionado con la patología de varias neoplasias malignas. [45] Varias ribosomopatías se asocian con una mayor tasa de cáncer. Por ejemplo, tanto el síndrome de SDS como el síndrome 5q conducen a una hematopoyesis alterada y una predisposición a la leucemia . [37] Además, se han encontrado defectos adquiridos en las proteínas ribosómicas que no se han implicado en las ribosomopatías congénitas en la leucemia/linfoma linfoblástico de células T , el cáncer de estómago y el cáncer de ovario . [3]

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