Ro15-4513

Ro 15‑4513 es un derivado azida de Ro 15‑1788 ( flumazenil ) y se preparó por primera vez como un marcador de fotoafinidad de los receptores de benzodiazepinas . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Posteriormente se descubrió que el Ro15-4513 era un antídoto para el alcohol (etanol). El flumazenil bloquea eficazmente los efectos de los agonistas de las benzodiazepinas, como el alprazolam y el diazepam , por lo que se utiliza para tratar las sobredosis de estos fármacos, pero no revierte los efectos depresores del etanol sobre el sistema nervioso central . ^{[ 5 ]} El Ro15-4513 fue algo menos eficaz que el flumazenil para bloquear los efectos de las benzodiazepinas, pero sí logró bloquear eficazmente los efectos del etanol. ^{[ 6 ]} Esto contrastaba con el flumazenil, que no antagoniza los efectos del etanol sobre el sistema nervioso central, y despertó interés en el Ro15-4513 como posible antídoto para el alcohol. Se cree que el Ro15-4513 antagoniza los efectos del etanol porque el grupo azido en la posición 8 del anillo de benceno bloquea un sitio de unión sensible al etanol en el subtipo α5β3δ del receptor GABA_A . El flumazenil, que tiene un sustituyente de flúor en esta posición, no bloquea este sitio y, por lo tanto, no contrarresta los efectos del etanol.

Desafortunadamente, Ro15-4513 presentaba varias desventajas que lo hacían inadecuado para su desarrollo y comercialización. Su vida media relativamente corta implicaba la necesidad de administrar varias dosis repetidas durante un período prolongado, ya que una sola dosis su efecto desaparecería antes de que el alcohol se hubiera metabolizado y el paciente sufriría una recaída (similar a los problemas de renarcotización observados al tratar sobredosis de opioides de acción prolongada, como la metadona, con antagonistas de acción corta, como la naloxona ). Además, debido a que antagoniza los receptores GABA, Ro15-4513 provoca efectos secundarios graves, incluyendo ansiedad y, a dosis más altas, convulsiones , lo que requeriría un control estricto de la dosificación y causaría complicaciones en su uso clínico. Otro problema es que los efectos del alcohol no están mediados exclusivamente por los receptores GABA ; a dosis más altas, el alcohol también se une a otros receptores, por lo que, si bien Ro15-4513 es un antídoto eficaz contra la intoxicación alcohólica moderada, podría ser ineficaz para tratar sobredosis potencialmente mortales. ^{[ 7 ]}

Existían preocupaciones sobre las implicaciones legales y clínicas de introducir un antídoto para el alcohol que bloqueara el efecto del etanol sin acelerar su eliminación del torrente sanguíneo. La naturaleza temporal del efecto antagonista implicaba que la intoxicación podría reaparecer una vez que el fármaco dejara de hacer efecto, ya que el alcohol subyacente permanecía presente. ^{[ 8 ]}

El descubrimiento de Ro15-4513 contribuyó a una mejor comprensión de los mecanismos mediante los cuales el etanol ejerce sus efectos en el sistema nervioso central. Los conocimientos obtenidos a partir de los estudios de este compuesto han servido de base para investigaciones posteriores sobre el desarrollo de antagonistas del etanol y otros moduladores de la función del receptor GABA_A, incluyendo esfuerzos para diseñar agentes con una mayor duración de acción o perfiles de efectos secundarios modificados. ^{[ 8 ]}

El marcaje de Ro15-4513 con carbono-11 permite su uso en imágenes PET del cerebro. La especificidad del compuesto para un pequeño número de subtipos de receptores GABA genera, mediante un modelado preciso, imágenes detalladas con estructuras límbicas y corticales bien definidas. Estas imágenes pueden ser útiles para el análisis cuantitativo de afecciones como la adicción, que se sabe que están, al menos en parte, asociadas con el sistema GABAérgico. Las imágenes producidas son similares a las del flumazenil marcado, aunque la distribución varía especialmente en regiones como el lóbulo occipital , el cerebelo y los ganglios basales , ya que no marca selectivamente el subtipo GABRA1 . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}