Robyn S. Klein

Robyn S. Klein es una neuroinmunóloga estadounidense, además de vicerrectora y decana asociada de Educación de posgrado en la Universidad de Washington en St. Louis . Klein también es profesora en los Departamentos de Medicina, Anatomía y Neurobiología, y Patología e Inmunología. Su investigación explora la patogénesis de la neuroinflamación en el sistema nervioso central al investigar cómo las moléculas de señalización inmunitaria regulan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . Klein también es una ferviente defensora de la equidad de género en STEM, publicando mecanismos para mejorar la equidad de género en ponentes en conferencias, participando a nivel nacional en paneles de discusión sobre equidad de género y a través del servicio como presidenta de la Red de Mujeres Académicas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington .

Klein realizó sus estudios de pregrado en el Barnard College de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York . ^[1] En 1985, Klein completó su Licenciatura en Ciencias Biológicas, graduándose con honores. ^[2] Después de su licenciatura, Klein realizó un MD-PhD en el Albert Einstein College of Medicine . ^[2] En su camino hacia la obtención de su doble titulación, Klein completó una Maestría en Neurociencia en 1990 en el Albert Einstein College y luego se graduó en 1993 con un Doctorado en Neurociencia y un MD del Albert Einstein. ^[1] Klein luego completó su pasantía y su residencia en medicina en el Brigham and Women's Hospital y la capacitación de subespecialidad en Enfermedades Infecciosas en el Massachusetts General Hospital, ambos en Boston, Massachusetts. ^[3] A lo largo de sus experiencias en la clínica, Klein se interesó en el papel neuroprotector de las respuestas inmunes del cerebro, ya que muchos pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida ( SIDA ) presentaban infecciones cerebrales graves en su estado inmunodeprimido. Se preguntó cómo la interacción de la infección cerebral y las respuestas inmunes impactaban en la función cerebral general en estados agudos y crónicos.

Después de estas experiencias clínicas e inspiraciones, Klein completó su formación postdoctoral en Inmunología en la Facultad de Medicina de Harvard . ^[4] En 1999, Klein fue la primera en demostrar que la proteína de la envoltura del VIH podía inducir transitorios de calcio en neuronas y astrocitos a través de la activación del receptor de quimiocinas. ^[5] Su primer artículo como autora en el Journal of Immunology destacando estos hallazgos proporcionó una base para comprender el daño neuronal y la inflamación que resultan de la encefalitis por VIH-1. ^[5]

En 2002, Klein ayudó a descubrir que la deficiencia en el receptor de quimiocina 2 (CCR2) disminuía el reclutamiento de monocitos al SNC, lo que ayuda a reducir los síntomas de la encefalitis autoinmune experimental. ^[6] En el primer artículo de Klein en desarrollo en 2001, informó que la quimiocina CXC12 y su receptor CXCR4 son importantes en la proliferación y migración de las células granulares del cerebelo. ^[7] El trabajo de Klein ha demostrado continuamente que la señalización inmunitaria en el cerebro contribuye a la patogénesis de las enfermedades cerebrales y a los defectos cognitivos que podrían tratarse con terapias dirigidas al sistema inmunitario.

Después de que Klein completó su trabajo postdoctoral, fue reclutada para la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis , Missouri en 2003. ^[2] En WUSM, Klein fue designada, y todavía mantiene, cátedras en los Departamentos de Medicina, Patología e Inmunología y Neurociencia. ^[2] Después de que Klein llegó a WUSM, fundó el Centro de Neuroinmunología y Enfermedades Neuroinfecciosas y ahora dirige el centro. ^[2] Para capacitar a los próximos líderes en neuroinmunología, Klein también desarrolló un programa de investigación científica básica y traslacional en neuroinmunología donde los científicos trabajan para investigar los mecanismos neuroinmunes subyacentes a la patogénesis de las enfermedades relacionadas con el cerebro. ^[2] En 2017, Klein fue nombrada Vicerrectora y Decana Asistente de Educación de Posgrado para la División de Biología y Ciencias Biomédicas. ^[8] Además de promover colaboraciones departamentales y garantizar que los estudiantes de posgrado reciban apoyo en sus búsquedas de una variedad de diferentes trayectorias profesionales, Klein se está centrando en mejorar la diversidad y la equidad en el programa reclutando estudiantes de grupos subrepresentados. ^[8] Estos objetivos están en línea con los logros y la participación anteriores de Klein en la defensa de la diversidad y la equidad en la ciencia. ^[8] Es codirectora del Programa Amgen Scholars en la Universidad de Washington y se asegura de que un grupo diverso de estudiantes universitarios tenga la oportunidad de experimentar la ciencia en los mejores laboratorios. ^[9] Además, como presidenta de la Red de Mujeres Académicas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Klein promueve el desarrollo profesional y la tutoría para las mujeres en la ciencia. ^[10] Klein ha realizado investigaciones sobre el sesgo de género en la organización de conferencias, destacando el hecho de que la composición del comité de conferencias es importante en la selección de oradores diversos. ^[11] Klein informa que “nombrar el problema es el primer paso para resolverlo”, sugiriendo que realizar estudios cuantitativos sobre el sesgo de género en reuniones científicas, contrataciones, aceptaciones, concesión de subvenciones, etc. será el primer paso hacia la solución real de estos problemas y el aumento de la representación en la ciencia. ^[11]

La investigación en el Laboratorio Klein se centra en explorar los mecanismos celulares y moleculares que orquestan la inflamación y median su efecto en el sistema nervioso central. ^[12] Su laboratorio estudia específicamente la inflamación como resultado de encefalitis virales y autoinmunes a través de las interacciones entre células endoteliales, neuronales e inmunes. Su laboratorio se ha centrado en dos mecanismos principales con los que el sistema inmunológico envía señales al sistema nervioso central e interactúa con él: el primero es a través de leucocitos que se infiltran en el cerebro y el segundo es a través de citocinas y quimiocinas que afectan directamente a la función neuronal. ^[12] Su laboratorio ha explorado ampliamente cómo las citocinas y quimiocinas afectan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y ha descubierto un nuevo papel para las citocinas y quimiocinas en la regulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a los arbovirus y los leucocitos protectores frente a los patógenos. ^[12] Por ejemplo, dado que se ha demostrado que el virus del Nilo Occidental causa un daño cerebral significativo que conduce a la pérdida de memoria, el laboratorio de Klein investiga formas de prevenir que esto ocurra. ^[13] Klein descubrió que la microglia, las células inmunes innatas del cerebro, se acumulan alrededor de las neuronas en el sitio de la infección y que la proteína del complemento también se expresa en gran medida en el sitio de la infección. ^[14] Klein también descubrió que estas microglias permanecen activas mucho tiempo después de que desaparece la infección, lo que conduce a una inflamación posterior a la infección y una mayor pérdida de sinapsis. ^[13] Estos hallazgos significan una mayor poda y destrucción neuronal por parte de la microglia, lo que conduce a la pérdida de memoria en pacientes con infecciones por el virus del Nilo Occidental. ^[14]

Dado que las señales inflamatorias durante la infección regulan la reparación del sistema nervioso central a través de la regulación de las células madre neuronales, este es otro mecanismo que el Laboratorio Klein investiga para comprender cómo las infecciones virales y las enfermedades desmielinizantes causan deterioro del aprendizaje y la memoria. Su laboratorio explora específicamente las señales que impulsan la localización, proliferación y diferenciación de las células madre neuronales para mediar su capacidad de reparar con éxito las neuronas dañadas y la mielina. ^{[15] [16]} Dado que las enfermedades desmielinizantes son un foco del laboratorio, Klein hizo un descubrimiento en 2014, que la esclerosis múltiple (EM) afecta desproporcionadamente a las mujeres en comparación con los hombres debido a una mayor expresión de una proteína receptora de los vasos sanguíneos S1PR2. ^[17] Además, esta proteína se expresó en niveles aún más altos en pacientes con EM en las regiones cerebrales más afectadas por la EM. ^[17] Otro objetivo del laboratorio Klein es comprender cómo las células gliales regulan la actividad de las células T en las infecciones virales y la inflamación autoinmune en el cerebro. ^[18] Su investigación en estas áreas ha puesto de relieve la amplia comunicación entre los astrocitos y las células T, de modo que los astrocitos desempeñan un papel fundamental en el tráfico de células T por todo el sistema nervioso central durante la enfermedad. En general, el trabajo de Klein contribuye a una mayor comprensión de la vigilancia normal del sistema nervioso central y su relación con los patrones inflamatorios que se observan en los estados patológicos, lo que en última instancia ayuda a identificar objetivos terapéuticos para la amplia gama de enfermedades cerebrales que carecen de curas y tratamientos.

• Colegio Americano de Médicos ^[8]
• Sociedad Americana de Microbiología ^[8]
• Sociedad Estadounidense de Inmunología y Sociedad Internacional de Neuroinmunología ^[8]
• Presidenta de la Red de Mujeres Académicas de la Facultad de Medicina ^[8]
• Miembro electo del Consejo Asesor Internacional de la Sociedad Internacional de Neuroinmunología ^[8]
• Miembro fundador de la Sociedad Internacional de Neurovirología ^[8]

• Premio al Educador Distinguido de Educación de Posgrado 2020 en la Universidad de Washington ^[19]
• Premio de la Fundación Dana 2017 para neuroinmunología ^[8]

• Los alfavirus encefalíticos aprovechan la transcitosis mediada por caveolas en la barrera hematoencefálica para ingresar al sistema nervioso central. Samili H, Cain MD, Jiang X, Roth RA, Beatty W, Sun C, Klimstra WB, Hou J, Klein RS. mBio. 11 de febrero de 2020;11(1). ^[20]
• La comunicación entre astrocitos y células T regula la neuroinflamación específica de la región. Williams JL*, Manivasagam S*, Smith BC, Sim J, Vollmer LL, Daniels BP, Russell JH, Klein RS. Glia. 21 de enero de 2020. ^[20]
• Mecanismos de invasión de patógenos en el sistema nervioso central. Cain MD, Salimi H, Diamond MS, Klein RS. Neuron. 4 de septiembre de 2019;103(5):771-783. ^[20]
• Las células T promueven la eliminación sináptica mediada por la microglía y la disfunción cognitiva durante la recuperación de flavivirus neuropatógenos. Garber C*, Soung A*, Vollmer LL, Kanmogne M, Last A, Brown J, Klein RS. Nature Neuroscience. Agosto de 2019;22(8):1276-1288. ^[20]
• Neuroinflamación durante infecciones virales de ARN. Klein RS, Garber C, Funk KE, Salimi H, Soung A, Kanmogne M, Manivasagam S, Agner S, Cain M. Revisión anual de inmunología. 26 de abril de 2019;37:73-95. ^[20]
• El antagonismo del receptor CSF1R limita la reestimulación local de las células T CD8+ antivirales durante la encefalitis viral. Funk KE, Klein RS. Journal of Neuroinflammation. 31 de enero de 2019;16(1):22. ^[20]
• Los astrocitos disminuyen la neurogénesis adulta durante la disfunción de la memoria inducida por virus a través de IL-1. Garber C*, Vasek MJ*, Vollmer LL, Sun T, Jiang X, Klein RS. Nature Immunology. 2018 Feb;19(2):151-161. ^[20]
• La entrada y replicación del virus en el cerebro precede a la ruptura de la barrera hematoencefálica durante la infección intranasal por alfavirus. Cain MD, Salimi H, Gong Y, Yang L, Hamilton SL, Heffernan JR, Hou J, Miller MJ, Klein RS. Journal of Neuroimmunology. 15 de julio de 2017;308:118-130. ^[20]
• Hablar abiertamente sobre el desequilibrio de género en los oradores invitados mejora la diversidad. Klein RS, Voskuhl R, Segal BM, Dittel BN, Lane TE, Bethea JR, Carson MJ, Colton C, Rosi S, Anderson A, Piccio L, Goverman JM, Benveniste EN, Brown MA, Tiwari-Woodruff SK, Harris TH, Cross AH. Nature Immunology. 18 de abril de 2017;18(5):475-478. ^[20]
• Inmunidad infecciosa en el sistema nervioso central y función cerebral. Klein RS, Garber C, Howard N. Nature Immunology. 2017 Feb;18(2):132-141. ^[20]
• Un eje microglial-complemento impulsa la pérdida de sinapsis durante el deterioro de la memoria inducido por virus. Vasek MJ, Garber C, Dorsey D, Durrant DM, Bollman B, Soung A, Yu J, Perez-Torres C, Frouin A, Wilton DK, Funk K, DeMasters BK, Jiang X, Bowen JR, Mennerick S, Robinson JK, Garbow JR, Tyler KL, Suthar MS, Schmidt RE, Stevens B, Klein RS. Nature. Junio ​​de 2016;534(7608):538-43. ^[20]
• El CCR5 limita las cargas virales corticales durante la infección del sistema nervioso central por el virus del Nilo Occidental. Durrant DM, Daniels BP, Pasieka T, Dorsey D, Klein RS. Journal of Neuroinflammation. 15 de diciembre de 2015;12:233. ^[20]
• La señalización de IL-1R1 regula la localización y el destino de las células T mediadas por CXCL12 dentro del sistema nervioso central durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Durrant DM, Daniels BP, Klein RS. Journal of Immunology. 15 de octubre de 2014;193(8):4095-106. ^[20]
• La IL-1R1 es necesaria para la reactivación de células T mediada por células dendríticas dentro del SNC durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Durrant DM, Robinette ML, Klein RS. Journal of Experimental Medicine. 11 de marzo de 2013;210(3):503-16. ^[20]
• Las células endoteliales cerebrales microvasculares humanas inmortalizadas mantienen las propiedades de las células primarias en un modelo in vitro de migración inmunitaria a través de la barrera hematoencefálica. Daniels BP, Cruz-Orengo L, Pasieka TJ, Couraud PO, Romero IA, Weksler B, Cooper JA, Doering TL, Klein RS. Journal of Neuroscience Methods. 15 de enero de 2013;212(1):173-9. ^[20]
• El antagonismo de CXCR7 previene la lesión axonal durante la encefalomielitis autoinmune experimental, como se revela por la difusión axial in vivo. Cruz-Orengo L, Chen YJ, Kim JH, Dorsey D, Song SK, Klein RS. Journal of Neuroinflammation. 6 de diciembre de 2011;8:170. ^[20]
• El CXCR7 influye en la entrada de leucocitos al parénquima del sistema nervioso central controlando la abundancia de CXCL12 abluminal durante la autoinmunidad. Cruz-Orengo L, Holman DW, Dorsey D, Zhou L, Zhang P, Wright M, McCandless EE, Patel JR, Luker GD, Littman DR, Russell JH, Klein RS. Journal of Experimental Medicine. 14 de febrero de 2011;208(2):327-39. ^[20]
• La regulación dependiente del TNF-alfa de la expresión de CXCR3 modula la supervivencia neuronal durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Zhang B, Patel J, Croyle M, Diamond MS, Klein RS. Journal of Neuroimmunology. 27 de julio de 2010;224(1-2):28-38. ^[20]
• El antagonismo de CXCR4 aumenta el tráfico de células T en el sistema nervioso central y mejora la supervivencia en caso de encefalitis por el virus del Nilo Occidental. McCandless EE, Zhang B, Diamond MS, Klein RS. PNAS. 12 de agosto de 2008;105(32):11270-5. ^[20]
• La expresión patológica de CXCL12 en la barrera hematoencefálica se correlaciona con la gravedad de la esclerosis múltiple. McCandless EE, Piccio L, Woerner BM, Schmidt RE, Rubin JB, Cross AH, Klein RS. The American Journal of Pathology. Marzo de 2008;172(3):799-808. ^[20]
• El CXCR3 media el tráfico de células T antivirales en regiones específicas dentro del sistema nervioso central durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Zhang B, Chan YK, Lu B, Diamond MS, Klein RS. Journal of Immunology. 15 de febrero de 2008;180(4):2641-9. ^[20]
• Objetivos moleculares para interrumpir el tráfico de leucocitos durante la esclerosis múltiple. McCandless EE, Klein RS. Expert Reviews in Molecular Medicine. 19 de julio de 2007;9(20):1-19. ^[20]
• CXCL12 limita la inflamación al localizar infiltrados mononucleares en el espacio perivascular durante la encefalomielitis autoinmune experimental. McCandless EE, Wang Q, Woerner BM, Harper JM, Klein RS. Journal of Immunology. 1 de diciembre de 2006;177(11):8053-64. ^[20]
• El CXCL10 neuronal dirige el reclutamiento de células T CD8+ y el control de la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Klein RS, Lin E, Zhang B, Luster AD, Tollett J, Samuel MA, Engle M, Diamond MS. Journal of Virology. Septiembre de 2005;79(17):11457-66. ^[20]