Hispanopedia WikiRotigaptide ( ZP-123 ) es un fármaco en investigación clínica para el tratamiento de arritmias cardíacas , específicamente fibrilación auricular . Es un análogo peptídico que ha demostrado aumentar la conductancia intercelular de las uniones en hendidura en las células del músculo cardíaco . [1] Las uniones en hendidura son canales proteicos que se encargan de conducir impulsos eléctricos entre las células del corazón para mantener el ritmo normal. La modulación de las uniones en hendidura es un mecanismo de acción prometedor y novedoso para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. [1] Su secuencia peptídica es Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2.
Indicaciones
Se está estudiando la rotigaptida por sus efectos antiarrítmicos, específicamente para tratar la fibrilación auricular. [2] La fibrilación auricular es un ritmo cardíaco irregular y a menudo rápido. El ritmo irregular es el resultado de impulsos eléctricos anormales en el corazón. La irregularidad puede ser continua o intermitente. En la fibrilación auricular, múltiples impulsos viajan a través de las aurículas al mismo tiempo. En lugar de una contracción coordinada, las contracciones auriculares son irregulares, desorganizadas y muy rápidas. [2] Estos impulsos irregulares llegan al nódulo AV en rápida sucesión, pero no todos pasan por el nódulo AV. Por lo tanto, los ventrículos laten más lentamente en un ritmo irregular. El latido cardíaco rápido e irregular resultante causa un pulso irregular y, a veces, una sensación de aleteo en el pecho.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción exacto de la rotigaptida no se entiende completamente. Sin embargo, se cree que la rotigaptida ejerce sus efectos sobre las uniones en hendidura de los cardiomiocitos a través de eventos de fosforilación . Cada unión en hendidura se compone de una serie de conexones cercanos entre sí. Cada conexón se compone de 6 unidades funcionales ( conexinas ) que se asocian entre sí para formar un canal entre células adyacentes. [3] La rotigaptida actúa en las conexinas, preferentemente en la conexina 43 (Cx43). [4] Se ha demostrado que el tratamiento con rotigaptida activa varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC) para provocar la fosforilación de Cx43, lo que ayuda al funcionamiento adecuado del conexón. [5] Esto permite que una conducción más suave pase a través de los miocitos para propagar una contracción sincrónica. [6] Se ha demostrado que esto reduce la aparición de fibrilación auricular. [2]
Limitaciones
Una posible limitación de este fármaco es que los animales que se utilizan para los estudios suelen ser anestesiados con isoflurano , que ha demostrado ser un desacoplador parcial de las uniones gap y, por lo tanto, anularía los efectos de la rotigaptida. [7] Sin embargo, este efecto puede ser solo menor, ya que un estudio mostró que se mantuvo una dosis baja de isoflurano de forma continua durante la progresión del estudio, lo que indica que la dosis no fue lo suficientemente alta como para desacoplar la rotigaptida. Por lo tanto, puede ser poco probable que el isoflurano desempeñe un papel en los resultados presentados. [2]
Referencias
- ^ ab Shiroshita-Takeshita A, Sakabe M, Haugan K, Hennan J, Nattel S (2007). Efectos dependientes del modelo del péptido antiarrítmico potenciador de la conducción en uniones estrechas rotigaptide (ZP123) sobre la fibrilación auricular experimental en perros. Circulation . 115: 310-318.
- ^ abcd Guerra J, Everett T, Lee K, Wilson E, Olgin J (2006). Efectos del modificador de la unión en hendidura rotigaptide (ZP123) sobre la conducción auricular y la vulnerabilidad a la fibrilación auricular. Circulation . 114: 110-118.
- ^ Verheule S, van Kempen MJ, te Welscher PH, Kwak BR, Jongsma HJ (1997). Caracterización de los canales de unión en hendidura en el miocardio auricular y ventricular de conejos adultos. Circulation Research . 80(5): 673-681.
- ^ Hennan K, Swillo R, Morgan G, Keith J, Schaub R, Smith R, Feldman H, Haugan K, Kantrowitz J, Wang P, Abu-Qare A, Butera J, Larsen B, Crandall D (2006). Rotigaptide (ZP123) previene arritmias ventriculares espontáneas y reduce el tamaño del infarto durante la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica en perros con el tórax abierto. JPET . 317: 236– 243.
- ^ Axelsen L, Stahlhut M, Mohammed S, Due Larsen B, Nielsen M, Holstein-Rathlou NH, Søren Andersen, Jensen O, Hennan J, Kjølbye A (2006). Identificación de sitios de fosforilación regulados por isquemia en la conexina 43: un posible objetivo para el análogo del péptido antiarrítmico rotigaptide (ZP123). Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 40: 790-798.
- ^ Clarke T, Thomas D, Petersen J, Evans W, Martin P (2006). El péptido antiarrítmico rotigaptide (ZP123) aumenta la comunicación intercelular en las uniones comunicantes en los miocitos cardíacos y las células HeLa que expresan conexina 43. British Journal of Pharmacology . 147: 486–495.
- ^ Mantz J, Cordier J, Giaume C (1993). Efectos de los anestésicos generales en las comunicaciones intercelulares mediadas por uniones en hendidura entre astrocitos en cultivos primarios. Anestesiología . 78: 892–901.