COPII

El complejo de proteínas de cubierta II , o COPII , es un grupo de proteínas que facilitan la formación de vesículas para transportar proteínas desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi o al compartimento intermedio retículo endoplasmático-Golgi . Este proceso se denomina transporte anterógrado , en contraste con el transporte retrógrado asociado al complejo COPI . El COPII se ensambla en dos partes: primero se forma una capa interna de Sar1, Sec23 y Sec24; luego, la cubierta interna queda rodeada por una red externa de Sec13 y Sec31.

La cubierta COPII es responsable de la formación de vesículas a partir del retículo endoplasmático (RE). Estas vesículas transportan proteínas de carga al aparato de Golgi (en levaduras) o al compartimento intermedio retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC, en mamíferos). ^{[ 1 ]}

El ensamblaje de la cubierta se inicia cuando la GTPasa Ras citosólica Sar1 es activada por su factor de intercambio de nucleótidos de guanina Sec12. ^{[ 1 ]} Sar1-GTP activada se inserta en la membrana del RE, uniéndose preferentemente a áreas de curvatura de la membrana. A medida que Sar1-GTP se inserta en la membrana, recluta a Sec23 y Sec24 para formar la jaula interna. ^{[ 1 ]} Una vez ensamblada la cubierta interna, las proteínas de la cubierta externa Sec13 y Sec31 son reclutadas a la vesícula en gemación. ^{[ 1 ]} La hidrólisis del GTP de Sar1 a GDP promueve el desensamblaje de la cubierta.

Se ha descubierto que algunas proteínas son responsables del empaquetamiento selectivo de cargas en vesículas COPII. Investigaciones más recientes sugieren que el complejo Sec23/Sec24-Sar1 participa en la selección de carga. ^{[ 2 ]} Por ejemplo, se ha descubierto que Erv29p en Saccharomyces cerevisiae es necesario para el empaquetamiento del pro-α-factor glicosilado. ^{[ 3 ]}

Las proteínas Sec24 reconocen diversas proteínas de carga y las empaquetan en las vesículas en formación.

La cubierta COPII consta de una capa interna —una red flexible de Sar1, Sec23 y Sec24— y una capa externa formada por Sec13 y Sec31. ^{[ 1 ]} Sar1 se asemeja a otras GTPasas de la familia Ras, con un núcleo de seis hebras beta flanqueadas por tres hélices alfa y dos dominios de conmutación flexibles. A diferencia de otras GTPasas Ras, Sar1 se inserta en las membranas mediante una hélice N-terminal (en lugar de miristoilación o prenilación ). ^{[ 1 ]}

Estas proteínas de recubrimiento son necesarias, pero insuficientes para dirigir o acoplar la vesícula a la membrana objetivo correcta. Las proteínas SNARE , la carga y otras proteínas también son necesarias para que estos procesos se lleven a cabo.

El complejo de pre-gemación (compuesto por Sar1-GTP y Sec23/24) recluta el complejo flexible Sec13p/31p, caracterizado por la polimerización del complejo Sec13/31 con otros complejos Sec13/31 para formar un cuboctaedro con una red más amplia que su análogo de vesícula de clatrina . La formación del cuboctaedro deforma la membrana del RE y desprende la vesícula COPII (junto con las proteínas de carga y las v-SNARE), completando así el proceso de gemación de la vesícula COPII. ^{[ 2 ]}

Aún no se conocen las señales que activan a Sec12 para iniciar el ensamblaje de COPII, aunque sí se conocen algunos reguladores de la formación de la cubierta. ^{[ 4 ]} La frecuencia de formación de COPII está regulada en parte por las proteínas Sec16A y Tango1 , probablemente mediante la concentración de Sec12 en una ubicación determinada, para que pueda activar Sar1 de manera más eficiente. ^{[ 1 ]}

En los mamíferos existen dos genes Sar1: SAR1A y ​​SAR1B ( SAR1B se conocía anteriormente como SARA2 ^{[ 5 ]} ). En células de mamíferos cultivadas, los dos genes Sar1 parecen redundantes; sin embargo, en animales, SAR1B es indispensable para la formación de vesículas grandes (de más de 1 micrómetro de diámetro) recubiertas de COPII. ^{[ 1 ]}

De manera similar, los mamíferos expresan dos genes Sec23: SEC23A y SEC23B . Las dos isoformas de Sec23 tienen una función idéntica, pero se expresan en diferentes tejidos corporales. Ambas proteínas Sec23 pueden interactuar con cualquiera de las cuatro proteínas Sec24: SEC24A, SEC24B, SEC24C y SEC24D. ^{[ 1 ]}

Se han descrito variantes letales o patógenas de la mayoría de las proteínas COPII. La pérdida de Sar1B en ratones provoca la muerte poco después del nacimiento. ^{[ 6 ]} En humanos, la herencia de dos copias de ciertas variantes de SAR1B da lugar a la enfermedad de retención de quilomicrones , ^{[ 1 ]} y la pérdida de Sar1B causa una combinación de la enfermedad de retención de quilomicrones y el trastorno neuromuscular conocido como síndrome de Marinesco-Sjögren . ^{[ 6 ]}

La pérdida de Sec23A es letal para los ratones en el útero . ^{[ 6 ]} En humanos, una variante de Sec23A causa displasia craneo-lenticulo-sutural , mientras que las variantes de Sec23B se asocian con la enfermedad de la médula ósea anemia diseritropoyética congénita tipo II y algunos cánceres . ^{[ 6 ] [ 1 ]} Los ratones sin Sec23B mueren poco después del nacimiento. ^{[ 6 ]} El síndrome de Halperin-Birk (HLBKS), un trastorno del neurodesarrollo autosómico recesivo poco frecuente, es causado por una mutación nula en SEC31A. ^{[ 7 ]}

CopII posee tres sitios de unión específicos que pueden formar complejos. La imagen adyacente (Sed5) utiliza el complejo t-SNARE Sec22 para unirse. Este sitio se une con mayor fuerza y, por lo tanto, es el preferido. (Embo)

Las mutaciones de la treonina en la posición 39 a asparagina generan una Sar1A dominante negativa unida permanentemente al GDP; la mutación de la histidina 79 a glicina genera una Sar1A constitutivamente activa, con una hidrólisis de GTP drásticamente ralentizada. ^{[ 1 ]}

• vesículas COPI
• vesículas de clatrina