SCN8A

La subunidad alfa del canal de sodio tipo 8, también conocida como Na _v 1.6 , es una proteína de membrana codificada por el gen SCN8A . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Na _v 1.6 es una isoforma del canal de sodio y es el principal canal de sodio dependiente de voltaje en cada nódulo de Ranvier . Los canales se concentran en gran medida en los axones sensoriales y motores del sistema nervioso periférico y se agrupan en los nódulos del sistema nervioso central . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

El canal Na _v 1.6 está codificado por el gen SCN8A, que contiene 27 exones y mide 170 kb. Este canal de sodio dependiente de voltaje está compuesto por 1980 residuos. Al igual que otros canales de sodio, Na _v 1.6 es un monómero compuesto por cuatro dominios homólogos (I-IV) y 25 segmentos transmembrana. SCN8A codifica los segmentos transmembrana S3-S4, que forman un bucle intracelular. ^{[ 10 ]}

Al igual que otros canales de iones de sodio , Na _v 1.6 facilita la propagación del potencial de acción cuando el potencial de membrana se despolariza por una entrada de iones Na ^{+ . Sin embargo, Na} _v 1.6 es capaz de mantener una excitación y activación repetitivas. La alta frecuencia de activación característica de Na _v 1.6 se debe a una corriente de sodio persistente y recurrente. Esta característica se debe a la activación lenta del canal de sodio tras la repolarización, ^{[ 11 ]} lo que permite una corriente de sodio en estado estacionario después de la propagación inicial del potencial de acción. La corriente de sodio en estado estacionario contribuye a la despolarización del siguiente potencial de acción. Además, el umbral de activación de Na _v 1.6 es menor en comparación con otros canales de sodio comunes, como Na _v 1.2. Esta característica permite que los canales Na _v 1.6 se recuperen rápidamente de la inactivación y mantengan una alta tasa de actividad. ^{[ 12 ]}

El canal Na _v 1.6 se expresa principalmente en los nódulos de Ranvier en axones mielinizados, pero también se encuentra altamente concentrado en el extremo distal del cono axónico, las células granulares cerebelosas y las neuronas de Purkinje , y en menor medida en axones y dendritas no mielinizados. ^{[ 12 ]} Dada la ubicación del Na _v 1.6, este canal contribuye al umbral de disparo de una neurona determinada, ya que los impulsos eléctricos de diversas entradas se suman en el cono axónico para alcanzar dicho umbral antes de propagarse a lo largo del axón. Otras isoformas del canal de sodio se expresan en el extremo distal del cono axónico, incluyendo Na _v 1.1 y Na _v 1.2. ^{[ 8 ]}

Los canales Na _V 1.6 demuestran resistencia a la regulación por fosforilación de proteínas. Los canales de sodio son modulados por la fosforilación de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C (PKC), lo que reduce las corrientes máximas de sodio. La dopamina y la acetilcolina disminuyen las corrientes de sodio en las neuronas piramidales del hipocampo mediante fosforilación. De manera similar, los receptores de serotonina en la corteza prefrontal son regulados por la PKC para reducir las corrientes de sodio. ^{[ 11 ]} La regulación por fosforilación en los canales de sodio ayuda a ralentizar la inactivación. Sin embargo, los canales Na _V 1.6 carecen de sitios de fosforilación de proteína quinasa adecuados. Los sitios de fosforilación en los residuos de aminoácidos Ser573 y Ser687 se encuentran en otros canales de sodio, pero no están bien conservados en Na _V 1.6. La falta de residuos de serina conduce a la capacidad del canal de disparar de forma constante y rápida después de la inactivación. ^{[ 14 ]}

_{El canal NaV1.6} está regulado inversamente por la calmodulina (CaM). La CaM interactúa con el motivo isoleucina-glutamina (IQ) del NaV1.6 _para inactivar el canal. El motivo IQ se pliega en una hélice al interactuar con la CaM, y la CaM inactiva el NaV1.6 _dependiendo de la concentración de calcio. El motivo IQ del _NaV1.6 muestra una afinidad moderada por la CaM en comparación con otras isoformas de canales de sodio como el _NaV1.6 . Esta diferencia en la afinidad por la CaM contribuye a la resistencia del _NaV1.6 a la inactivación. ^{[ 15 ]}

La primera mutación conocida en humanos fue descubierta por Krishna Veeramah y Michael Hammer en 2012. ^{[ 16 ]} El genoma de un niño que presentaba encefalopatía epiléptica fue secuenciado y reveló una mutación de sentido erróneo de novo , p.Asn1768Asp. Las mutaciones de sentido erróneo en Na _v 1.6 aumentaron la función del canal al aumentar la duración de la corriente de sodio persistente y evitaron la inactivación completa después de la hiperpolarización. El 20% de la corriente inicial persistió 100 ms después de la hiperpolarización, lo que resultó en hiperexcitabilidad de la neurona y aumentó la probabilidad de disparo prematuro o no intencional. Además de la encefalopatía epiléptica , el paciente presentó retraso del desarrollo, rasgos autistas , discapacidad intelectual y ataxia .

La conversión de los canales de sodio se ha relacionado con la desmielinización de los axones asociada a la esclerosis múltiple (EM). En las primeras etapas de la mielinización, los canales Na _v 1.2 inmaduros superan en número a los Na _v 1.6 en los axones. Sin embargo, los canales Na _v 1.6 maduros reemplazan gradualmente a los otros canales a medida que continúa la mielinización, lo que permite una mayor velocidad de conducción debido al umbral más bajo de Na _v 1.6. ^{[ 8 ]} No obstante, en modelos de EM, se observa la conversión de los canales de sodio de Na _v 1.6 maduros a Na _{v 1.2.} ^{[ 17 ]}

• canal de sodio
• paralítico - ortólogo de SCN8A en Drosophila

• Alianza Internacional SCN8A
• "Sitio web y registro de SCN8A" . Universidad de Arizona.
• "Apoyo a las familias con SCN8A" . La Fundación del Síndrome Lindo.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .