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PEDF

El factor derivado del epitelio pigmentario ( PEDF ), también conocido como serpina F1 ( SERPINF1 ), es una proteína secretada multifuncional que tiene funciones antiangiogénica...

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El factor derivado del epitelio pigmentario ( PEDF ), también conocido como serpina F1 ( SERPINF1 ), es una proteína secretada multifuncional que tiene funciones antiangiogénicas , antitumorales y neurotróficas . Esta proteína de 50 kDa, presente en vertebrados , se está investigando como candidata terapéutica para el tratamiento de afecciones como la neovascularización coroidea , las enfermedades cardíacas y el cáncer . [5] En los seres humanos, el factor derivado del epitelio pigmentario está codificado por el gen SERPINF1 . [6] [7]

Descubrimiento

El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) fue descubierto originalmente por Joyce Tombran-Tink y Lincoln Johnson a fines de la década de 1980. [8] [9] Este grupo estaba estudiando el desarrollo de las células de la retina humana mediante la identificación de factores secretados producidos por el epitelio pigmentario de la retina (RPE), una capa de células que sostiene la retina. Al notar que el RPE producía un factor que promovía la diferenciación de células retinianas primitivas en células de un fenotipo neuronal , se propusieron determinar la identidad del factor. Aislaron proteínas exclusivas de las células del RPE y analizaron las proteínas individuales para determinar la función neurotrófica, es decir, la promoción de un fenotipo neuronal. Se identificó una proteína neurotrófica de alrededor de 50 kilodaltons (kDa) y se la denominó temporalmente RPE-54 antes de que se la denominara oficialmente factor derivado del epitelio pigmentario.

Poco después, el mismo laboratorio secuenció la proteína PEDF y la comparó con una biblioteca de ojos fetales humanos . [7] Descubrieron que PEDF era una proteína no caracterizada previamente y un miembro de la familia de las serpinas (inhibidores de la serina proteasa).

Gene

El gen que codifica el PEDF humano se localizó en el cromosoma 17 en la posición 17p13.1. [10] El gen PEDF humano tiene alrededor de 15,6 kb, y la transcripción del ARNm tiene alrededor de 1,5 kb. [11] Inmediatamente antes del gen PEDF se encuentra una región promotora de 200 pb con sitios de unión putativos para los factores de transcripción HNF4 , CHOP y USF . El gen PEDF consta de 8 exones y 7 intrones.

El gen PEDF está presente en vertebrados, desde humanos hasta peces, pero no en ascidias, gusanos o moscas de la fruta. [11] Las ascidias expresan varios genes de serpinas, lo que sugiere que el gen PEDF puede haber surgido de otro miembro de la familia de las serpinas después de la evolución de los animales vertebrales. El gen más homólogo a PEDF es su vecino adyacente en el cromosoma 17, SerpinF2 .

Proteína

La proteína PEDF es una proteína secretada de aproximadamente 50 kDa de tamaño y 418 aminoácidos de longitud. [5] El extremo N contiene una secuencia líder responsable de la secreción de proteínas fuera de la célula en los residuos 1-19. Se ha demostrado que un fragmento de 34 meros de PEDF (residuos 24-57) tiene propiedades antiangiogénicas , y se ha demostrado que un fragmento de 44 meros (residuos 58-101) tiene propiedades neurotróficas. [12] Una búsqueda BLAST revela que existe un supuesto sitio de unión al receptor entre los residuos 75-124. Existe una secuencia de localización nuclear (NLS) aproximadamente 150 aminoácidos dentro de la proteína. El peso molecular adicional se debe en parte a un único sitio de glicosilación en el residuo 285. [13] Cerca del extremo C en los residuos 365-390 se encuentra el bucle central reactivo (RCL) que normalmente está involucrado en la actividad del inhibidor de la serina proteasa; Sin embargo, en PEDF esta región no conserva la función inhibidora. [5] [14]

En 2001, se generó con éxito la estructura cristalina del PEDF. [15] La estructura del PEDF incluye 3 láminas beta y 10 hélices alfa. Este descubrimiento demostró que el PEDF tiene una distribución de carga asimétrica en toda la proteína. Un lado de la proteína es muy básico y el otro lado es muy ácido, lo que conduce a una estructura polar tridimensional. Propusieron que el lado básico de la proteína contiene un sitio de unión de heparina.

Señalización

La expresión de PEDF está regulada positivamente por los dominios kringle 1-4 del plasminógeno (también conocido como angiostatina ) y el dominio kringle 5 (K5). [16] [17] La ​​hipoxia , o condiciones de bajo oxígeno, conduce a la regulación negativa de PEDF. [17] Este efecto se debe a que las condiciones hipóxicas hacen que las metaloproteinasas de matriz (MMP) degraden proteolíticamente PEDF. [18] Además, se ha demostrado que la beta amiloide disminuye los niveles de ARNm de PEDF. [19]

El PEDF secretado se une a un receptor en la superficie celular denominado PEDF-R . [20] El PEDF-R tiene actividad de fosfolipasa A2 que libera ácidos grasos de los glicerolípidos. El PEDF mejora la actividad de la gamma-secretasa , lo que conduce a la escisión del dominio transmembrana del receptor 1 del VEGF (VEGFR-1). [21] Esta acción interfiere con la señalización del VEGF, inhibiendo así la angiogénesis. El receptor de laminina también es un objetivo del PEDF, y la interacción ocurre entre los residuos 24-57 del PEDF, una región conocida por regular la función antiangiogénica. [22]

El PEDF induce la expresión de PPAR-gamma , que a su vez induce p53 , un gen supresor de tumores involucrado en la regulación del ciclo celular y la apoptosis . [23] La trombospondina , una proteína antiangiogénica, es regulada positivamente por PEDF. [ 24] El PEDF estimula varias otras cascadas de señalización bien conocidas, como la vía Ras , la vía NF-κB y las cascadas de apoptosis extrínseca. [25]

Función

El PEDF tiene una variedad de funciones que incluyen propiedades antiangiogénicas, antitumorales y neurotróficas. [26] El PEDF inhibe la migración de células endoteliales . [27] El PEDF suprime la neovascularización retiniana y la proliferación de células endoteliales . [28] [29] Se demostró que los residuos antiangiogénicos 24-57 son suficientes para inhibir la angiogénesis. [30] El PEDF también es responsable de la apoptosis de las células endoteliales, ya sea a través de la vía p38 MAPK [31] o a través de la vía FAS/FASL [32] El PEDF también confiere función antiangiogénica a través de la inhibición de VEGFR-1 [21] y VEGFR-2 . [33]

Los efectos antitumorales del PEDF no se deben únicamente a la inhibición de la vasculatura de sostén, sino también a los efectos sobre las propias células cancerosas. Se ha demostrado que el PEDF inhibe la proliferación de células cancerosas y aumenta la apoptosis a través de la vía FAS/FASL. [34] La expresión de VEGF por parte de las células cancerosas es inhibida por el PEDF. [35]

El PEDF también presenta funciones neurotróficas. Las células del retinoblastoma se diferencian en neuronas debido a la presencia de PEDF. [9] La expresión de PEDF en la retina humana se detecta a las 7,4 semanas de gestación, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en la diferenciación de las neuronas retinianas. [36]

Importancia clínica

Se ha sugerido que el PEDF, una proteína con muchas funciones, desempeña un papel clínico en el ojo seco, la neovascularización coroidea, la enfermedad cardiovascular, la diabetes, el edema macular diabético, la osteogénesis imperfecta y el cáncer. [37] [26] [ 28] [30] [38] [39] Como proteína antiangiogénica, el PEDF puede ayudar a suprimir la neovascularización no deseada del ojo. Las moléculas que desplazan el equilibrio hacia el PEDF y lo alejan del VEGF pueden resultar herramientas útiles tanto en la neovascularización coroidea como en la prevención de la formación de metástasis del cáncer . [16] [40] [41]

Referencias

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