SIM2

El homólogo 2 de Single-minded es una proteína que en humanos está codificada por el gen SIM2 . ^{[ 4 ] [ 5 ]} Desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la línea media del sistema nervioso central , así como en la formación de la cara y la cabeza. ^{[ 6 ]}

Los genes SIM1 y SIM2 sonhomólogos del gen single-minded (sim) de Drosophila . El gen sim de Drosophila codifica un factor de transcripción que es un regulador maestro de la neurogénesis de las células de la línea media en el sistema nervioso central. SIM2 se localiza dentro de la denominadaregión cromosómica del síndrome de Down , específicamente en el brazo q del cromosoma 21 , banda 22.2. ^{[ 6 ]} Basándose en la posición de mapeo, su función potencial como represor transcripcional y su similitud con el gen sim de Drosophila, se propone que SIM2 podría contribuir a algunos fenotipos específicos del síndrome de Down. ^{[ 5 ]}

Se ha demostrado que SIM2 interactúa con el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

Cuando el gen SIM2 se transfecta en células PC12 , afecta el ciclo normal de maduración celular. SIM2 inhibe la expresión de la ciclina E , lo que a su vez inhibe la capacidad de la célula para superar el punto de control G1/S y suprime su capacidad de proliferación. También aumenta la presencia de p27 , una proteína inhibidora del crecimiento. La presencia de p27 inhibe la activación de las quinasas reguladoras del ciclo celular . ^{[ 11 ]}

Existen tres estados del gen: +/+, ± y -/-. Cuando el gen se expresa como SIM2 -/-, se considera alterado y se observan muchas malformaciones físicas, particularmente en el área craneofacial . Las personas con SIM2 -/- presentan una fisura palatina secundaria completa o parcial y malformaciones en la lengua y las apófisis pterigoides del hueso esfenoides . Estas malformaciones causan aerofagia , o deglución de aire, y muerte posnatal . La aerofagia severa conduce a la acumulación de aire en el tracto gastrointestinal , causando distensión abdominal. ^{[ 6 ]} Se cree que la sobreexpresión del gen SIM2 produce algunas de las deformidades fenotípicas características del síndrome de Down . La presencia de ARNm de SIM2 en muchas partes del cerebro que se sabe que muestran deformidades en personas con síndrome de Down, así como en el paladar , los epitelios oral y lingual , y los huesos mandibular e hioides . ^{[ 6 ]}

Hay dos isoformas conocidas de SIM2 que desempeñan diferentes funciones en varios tejidos. Se ha demostrado que la isoforma SIM2 corta (SIM2s) se expresa específicamente en el tejido de la glándula mamaria . ^{[ 12 ]} SIM2s es una variante de empalme que carece del exón 11 de SIM2. ^{[ 13 ]} Se ha investigado que SIM2s actúa en el desarrollo de la glándula mamaria y tiene características supresoras de tumores específicamente en el cáncer de mama. ^{[ 12 ] [ 14 ] [ 15 ]} En una muestra de ratón, cuando SIM2s no se expresó en las células epiteliales mamarias hubo defectos de desarrollo que llevaron a características similares al cáncer en las células. ^{[ 15 ]} Los defectos fueron aumento de la proliferación celular, invasión celular del estroma local, pérdida de la polaridad celular y pérdida de moléculas de adhesión celular E-cadherina. ^{[ 15 ]} Estas observaciones sugieren que SIM2s es esencial para el desarrollo adecuado de la glándula mamaria. ^{[ 15 ]} Los experimentos de reintroducción de SIM2s en células de cáncer de mama humano permitieron observar las características supresoras de tumores. La comparación de células mamarias humanas normales con células de cáncer de mama humano mediante tinción inmunohistoquímica mostró que SIM2s se expresaba más en las normales que en las cancerosas. ^{[ 12 ]} La reintroducción de la expresión de SIM2s en células de cáncer de mama mostró una disminución en el crecimiento, la proliferación y la invasividad. ^{[ 12 ]} SIM2s reprime las acciones del gen de la metaloproteasa de matriz-3 (MMP3), que incluyen la migración celular, la progresión del cáncer y las transiciones epiteliales a mesenquimales (EMT). ^{[ 12 ]} SIM2s también reprime el factor de transcripción SLUG, que a su vez suprime la EMT. ^{[ 15 ]} La supresión de la EMT permite que la E-cadherina permanezca y que la célula no experimente la EMT patológica asociada con la formación de tumores. ^{[ 15 ]} Estas acciones muestran los efectos supresores de tumores de SIM2s en el epitelio mamario.

Los científicos pueden "eliminar" o interrumpir el gen de forma intencionada. Para ello, realizan una recombinación homóloga y eliminan el codón de inicio previsto y los 47 aminoácidos siguientes . A continuación, se introduce el sitio de restricción EcoRI en el cromosoma. ^{[ 6 ]}