Proteína alfa reguladora de señales

La proteína reguladora de señales α (SIRPα) es una glicoproteína de membrana reguladora de la familia SIRP, expresada principalmente por células mieloides y también por células madre o neuronas.

SIRPα actúa como receptor inhibidor e interactúa con una proteína transmembrana ampliamente expresada, CD47, también llamada señal de "no me comas". Esta interacción controla negativamente la función efectora de las células inmunitarias innatas, como la fagocitosis de la célula huésped . SIRPα se difunde lateralmente en la membrana del macrófago y se acumula en una sinapsis fagocítica para unirse a CD47 y señalizar "lo propio", lo que inhibe el proceso intensivo de citoesqueleto de la fagocitosis por parte del macrófago. ^{[ 5 ]} Esto es análogo a las señales propias proporcionadas por las moléculas MHC de clase I a las células NK a través de receptores tipo Ig o Ly49 . ^{[ 6 ] [ 7 ]} NB. La proteína que se muestra a la derecha es CD47, no SIRP α.

La región citoplasmática de SIRPα está altamente conservada entre ratas, ratones y humanos. Esta región contiene varios residuos de tirosina , que probablemente actúan como ITIM . Tras la unión a CD47, SIRPα se fosforila y recluta fosfatasas como SHP1 y SHP2 . ^{[ 8 ]} La región extracelular contiene tres dominios de la superfamilia de inmunoglobulinas : un dominio V-set y dos dominios C1-set IgSF . SIRPβ y γ tienen una estructura extracelular similar, pero regiones citoplasmáticas diferentes que generan tipos de señales contrastantes. Se han encontrado polimorfismos de SIRPα en el dominio V-set IgSF de unión al ligando , pero esto no afecta a la unión del ligando. Una hipótesis es que el polimorfismo es importante para proteger al receptor de la unión de patógenos. ^{[ 6 ] [ 9 ]}

SIRPα reconoce CD47 , una señal antifagocítica que distingue las células vivas de las células moribundas. CD47 tiene un único dominio extracelular similar a una inmunoglobulina y cinco regiones transmembrana. La interacción entre SIRPα y CD47 puede modificarse por endocitosis o escisión del receptor, o por interacción con proteínas surfactantes . Las proteínas surfactantes A y D son ligandos solubles, altamente expresados ​​en los pulmones, que se unen a la misma región de SIRPα que CD47 y, por lo tanto, pueden bloquear competitivamente la unión. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

El dominio extracelular de SIRP α se une a CD47 y transmite señales intracelulares a través de su dominio citoplasmático. La unión a CD47 está mediada por el dominio tipo V N-terminal de SIRP α. La región citoplasmática contiene cuatro ITIM que se fosforilan tras la unión del ligando. La fosforilación media la activación de la tirosina quinasa SHP2 . Se ha demostrado que SIRP α también se une a la fosfatasa SHP1 , a la proteína adaptadora SCAP2 y a la proteína de unión a FYN . El reclutamiento de fosfatasas SHP a la membrana conduce a la inhibición de la acumulación de miosina en la superficie celular y resulta en la inhibición de la fagocitosis . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Las células cancerosas expresan en gran medida CD47 , que activa SIRPα e inhibe la destrucción mediada por macrófagos . En un estudio, diseñaron variantes de alta afinidad de SIRPα que antagonizaban CD47 en las células cancerosas y provocaban un aumento de la fagocitosis de estas células. ^{[ 11 ]} Otro estudio (en ratones) halló que los anticuerpos anti-SIRPα ayudaban a los macrófagos a reducir el crecimiento y la metástasis del cáncer, tanto solos como en sinergia con otros tratamientos oncológicos. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .