GLUT4

En total existen 14 proteínas GLUT, divididas en 3 clases según la similitud de sus secuencias . La clase 1 comprende las proteínas GLUT 1-4 y 14; la clase 2 contiene las proteínas GLUT 5, 7, 9 y 11; y la clase 3 incluye las proteínas GLUT 6, 8, 10, 12 y 13.

Aunque existen algunas diferencias de secuencia entre todas las proteínas GLUT, todas comparten algunos componentes estructurales básicos. Por ejemplo, tanto el extremo N como el extremo C de las proteínas GLUT están expuestos al citoplasma celular, y todas poseen 12 segmentos transmembrana. ^{[ 13 ]}

En las células del músculo esquelético estriado , la concentración de GLUT4 en la membrana plasmática puede aumentar como resultado del ejercicio o de la contracción muscular.

Durante el ejercicio, el cuerpo necesita convertir la glucosa en ATP para usarla como energía. A medida que disminuyen las concentraciones de G-6-P , la hexoquinasa se inhibe menos y las vías glucolítica y oxidativa que producen ATP pueden continuar. Esto también significa que las células musculares pueden absorber más glucosa a medida que disminuyen sus concentraciones intracelulares. Para aumentar los niveles de glucosa en la célula, GLUT4 es el transportador principal utilizado en esta difusión facilitada . ^{[ 15 ]}

Aunque las contracciones musculares funcionan de manera similar e inducen la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática, los dos procesos del músculo esquelético obtienen formas diferentes de GLUT4 intracelular. Las vesículas transportadoras de GLUT4 son transferrina-positivas o transferrina-negativas y se activan mediante distintos estímulos. Las vesículas de GLUT4 transferrina-positivas se utilizan durante la contracción muscular, mientras que las transferrina-negativas se activan por la estimulación con insulina y por el ejercicio. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

El músculo cardíaco es ligeramente diferente del músculo esquelético. En reposo, prefiere utilizar ácidos grasos como su principal fuente de energía. A medida que aumenta la actividad y comienza a bombear más rápido, los músculos cardíacos comienzan a oxidar glucosa a un ritmo mayor. ^{[ 18 ]}

 Un análisis de los niveles de ARNm de GLUT1 y GLUT4 en los músculos cardíacos muestra que GLUT1 desempeña un papel más importante en los músculos cardíacos que en los músculos esqueléticos. ^{[ 19 ]} Sin embargo, se sigue considerando que GLUT4 es el transportador principal de glucosa. ^{[ 20 ]}

Al igual que en otros tejidos, GLUT4 también responde a la señalización de la insulina y se transporta a la membrana plasmática para facilitar la difusión de glucosa hacia el interior de la célula. ^{[ 21 ] [ 22 ]} 

El tejido adiposo , comúnmente conocido como grasa, ^{[ 23 ]}  es un depósito de energía para conservar la homeostasis metabólica . A medida que el cuerpo absorbe energía en forma de glucosa, parte se gasta y el resto se almacena como glucógeno (principalmente en el hígado y las células musculares) o como triglicéridos en el tejido adiposo. ^{[ 24 ]}

Se ha demostrado que un desequilibrio entre la ingesta de glucosa y el gasto energético conduce a la hipertrofia e hiperplasia de las células adiposas , lo que provoca obesidad. ^{[ 25 ]}  Además, las mutaciones en los genes GLUT4 de los adipocitos también pueden aumentar la expresión de GLUT4 en las células adiposas, lo que permite una mayor captación de glucosa y, por lo tanto, un mayor almacenamiento de grasa. Si GLUT4 se sobreexpresa, puede alterar la distribución de nutrientes y enviar un exceso de glucosa al tejido adiposo, lo que conlleva un aumento de la masa de tejido adiposo. ^{[ 25 ]} 

La insulina se libera del páncreas al torrente sanguíneo en respuesta a un aumento de la concentración de glucosa en la sangre. ^{[ 26 ]} La insulina se almacena en las células beta del páncreas. Cuando la glucosa en la sangre se une a los receptores de glucosa en la membrana de la célula beta, se inicia una cascada de señalización dentro de la célula que da como resultado la liberación de la insulina almacenada en vesículas en estas células al torrente sanguíneo. ^{[ 27 ]} El aumento de los niveles de insulina provoca la captación de glucosa por las células. GLUT4 se almacena en la célula en vesículas de transporte y se incorpora rápidamente a la membrana plasmática de la célula cuando la insulina se une a los receptores de membrana . ^{[ 24 ]}

En condiciones de baja insulina, la mayor parte de GLUT4 se encuentra secuestrada en vesículas intracelulares en células musculares y adiposas. A medida que las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los transportadores GLUT4 se insertan y quedan disponibles para transportar glucosa, lo que aumenta la absorción de glucosa. ^{[ 28 ]} El ratón genéticamente modificado con deleción del receptor de insulina muscular (MIRKO) fue diseñado para ser insensible a la captación de glucosa causada por la insulina, lo que significa que GLUT4 está ausente. Sin embargo, se descubrió que los ratones con diabetes o hiperglucemia en ayunas eran inmunes a los efectos negativos de la insensibilidad. ^{[ 29 ]}

El mecanismo de GLUT4 es un ejemplo de efecto en cascada , donde la unión de un ligando a un receptor de membrana amplifica la señal y provoca una respuesta celular. En este caso, la insulina se une al receptor de insulina en su forma dimérica y activa el dominio tirosina quinasa del receptor. El receptor recluta entonces al sustrato del receptor de insulina ( IRS-1) , que se une a la enzima PI-3 quinasa. La PI-3 quinasa convierte el lípido de membrana PIP2 en _PIP3 . El PIP3 _es reconocido específicamente por la PKB ( proteína quinasa B ) y por _la PDK1, que puede fosforilar y activar la PKB. Una vez fosforilada, la PKB se encuentra en su forma activa y fosforila la TBC1D4 , lo que inhibe el dominio activador de GTPasa asociado a la TBC1D4, permitiendo que la proteína Rab cambie de su estado unido a GDP a su estado unido a GTP. La inhibición del dominio activador de GTPasa deja a las proteínas siguientes en la cascada en su forma activa y estimula la expresión de GLUT4 en la membrana plasmática. ^{[ 30 ]}

RAC1 es una GTPasa que también se activa por la insulina. Rac1 estimula la reorganización del citoesqueleto de actina cortical ^{[ 31 ]} , lo que permite la inserción de las vesículas GLUT4 en la membrana plasmática. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Un ratón knockout de RAC1 presenta una captación reducida de glucosa en el tejido muscular. ^{[ 33 ]}

Los ratones knockout que son heterocigotos para GLUT4 desarrollan resistencia a la insulina en sus músculos, así como diabetes . ^{[ 34 ]}

La contracción muscular estimula a las células musculares a translocar los receptores GLUT4 a sus superficies. Esto es especialmente cierto en el músculo cardíaco, donde la contracción continua aumenta la tasa de translocación de GLUT4; pero se observa en menor medida en el aumento de la contracción del músculo esquelético. ^{[ 35 ]} En el músculo esquelético, las contracciones musculares aumentan sustancialmente la translocación de GLUT4, ^{[ 36 ]} que está regulada por RAC1 ^{[ 37 ] [ 38 ]} y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) . ^{[ 39 ]} La captación de glucosa inducida por la contracción implica la fosforilación de RabGaps , TBC1D1 y TBC1D4 , por AMPK y otras quinasas como SNARK. ^{[ 40 ] [ 41 ]} Este mecanismo permanece funcional en estados de resistencia a la insulina, estableciendo la independencia de la vía de contracción muscular de la estimulación de la insulina. ^{[ 41 ]} La figura de la derecha demuestra cómo la translocación de GLUT4 estimulada por insulina y contracción difiere, pero finalmente converge en TBC1D1/4. La fosforilación de TBC1D1/4 lo inactiva, permitiendo que las proteínas Rab carguen GTP y participen directamente en el transporte de GLUT4 a la membrana. ^{[ 15 ]}

La AMPK desempeña un papel crucial en la vía de contracción. ^{[ 42 ]} El ATP es conocido como una enzima sensora de energía, ya que es altamente sensible a un aumento en la relación AMP/ATP. ^{[ 42 ]} El ATP se hidroliza a ADP durante la contracción muscular por la ATPasa de actomiosina . ^{[ 43 ]} La adenilato quinasa posteriormente convierte el ADP a través de la siguiente reacción: 2ADP→ATP+AMP. ^{[ 43 ]} Esto asegura una rápida reposición de ATP, mientras aumenta la concentración de AMP. ^{[ 43 ]} El ATP compite con el AMP por el acoplamiento al dominio de unión de la AMPK y, por lo tanto, inhibe la actividad de la AMPK, particularmente cuando el músculo está en reposo y la concentración de ATP es alta. ^{[ 42 ]} El AMP tiene una afinidad mucho más fuerte por el dominio de unión (conocido como dominio de Bateman) de la AMPK, y por lo tanto competirá con el ATP a medida que aumenta la concentración de AMP. ^{[ 42 ]} Esto finalmente resulta en la fosforilación y activación de AMPK por LKB1 ^{[ 44 ]} y desencadena una cascada de eventos de señalización impulsados ​​por AMPK, que conducen a la translocación de GLUT4. ^{[ 15 ]}

El estiramiento muscular también estimula la translocación de GLUT4 y la captación de glucosa en el músculo de roedores a través de RAC1 . ^{[ 45 ]}