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Organic anion transporter family

Members of the Organic Anion Transporter (OAT) Family ( organic-anion-transporting polypeptides , OATP) are membrane transport proteins or 'transporters' that mediate the transp...

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Members of the Organic Anion Transporter (OAT) Family (organic-anion-transporting polypeptides, OATP) are membrane transport proteins or 'transporters' that mediate the transport of mainly organic anions across the cell membrane. Therefore, OATPs are present in the lipid bilayer of the cell membrane, acting as the cell's gatekeepers. OATPs belong to the Solute Carrier Family (SLC) and the major facilitator superfamily.[1]

The generalized transport reactions catalyzed by members of the OAT family are:

Anion (in) → Anion (out)

Anion1 (in) + Anion2 (out) → Anion1 (out) + Anion2 (in)

Function

Proteins of the OAT family catalyze the Na+-independent facilitated transport of fairly large amphipathic organic anions (and less frequently neutral or cationic drugs), such as bromosulfobromophthalein, prostaglandins, conjugated and unconjugated bile acids (taurocholate and cholate), steroid conjugates, thyroid hormones, anionic oligopeptides, drugs, toxins and other xenobiotics.[2] One family member, OATP2B1, has been shown to use cytoplasmic glutamate as the exchanging anion.[3] Among the well characterized substrates are numerous drugs including statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, antibiotics, antihistaminics, antihypertensives and anticancer drugs.[4] Other substrates include luciferin, thyroid hormones and quinolones.[2][5][6]

Organic anion transporting polypeptides carry bile acids as well as bilirubin and numerous hormones such as thyroid and steroid hormones across the basolateral membrane (facing sinusoids) in hepatocytes, for excretion in bile.[7] As well as expression in the liver, OATPs are expressed in many other tissues on basolateral and apical membranes, transporting anions, as well as neutral and even cationic compounds. They also transport an extremely diverse range of drug compounds, ranging from anti-cancer, antibiotic, lipid lowering to anti-diabetic drugs, as well as toxins and poisons.

Se sabe que varios fármacos anticancerígenos como pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib y erlotinib se transportan a través de OATP (OATP-1B1 y OATP-1B3). [ 8 ] Algunos de ellos también han sido descritos como inhibidores de ciertos OATP: pazopanib y nilotinib contra OATP-1B1 y vandetanib contra OATP-1B3. [ 9 ]

También transportan el colorante bromosulfalína , utilizándolo como sustancia para pruebas hepáticas. [ 7 ]

Homología

Los diversos parálogos en un mamífero tienen especificidades de sustrato y distribuciones tisulares diferentes pero superpuestas, como resumen Hagenbuch y Meier. [ 4 ] Estos autores también proporcionan un árbol filogenético de los miembros mamíferos de la familia, que muestra que se dividen en cinco subfamilias reconocibles, cuatro de las cuales presentan sub-subfamilias con ramificaciones profundas. Sin embargo, todas las secuencias dentro de una subfamilia son >60% idénticas, mientras que las que se encuentran entre subfamilias son >40% idénticas. [ 4 ] Como también muestran Hagenbuch y Meier, todos los homólogos mamíferos, excepto uno (OatP4a1), se agrupan juntos, separados de todos los demás homólogos animales (insectos y gusanos). [ 4 ]

Se han encontrado homólogos de la familia OAT en otros animales , pero no fuera del reino animal . Estos transportadores se han caracterizado en mamíferos, pero también se han encontrado homólogos en Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae y Caenorhabditis elegans . Las proteínas de la familia OAT de mamíferos presentan un alto grado de especificidad tisular.

Proteínas humanas

La tabla a continuación muestra los 11 OATP humanos conocidos. Nota: Los OATP humanos se designan con letras mayúsculas, los OATP animales con letras minúsculas. 'SLCO' significa su nombre de gen; 'anión orgánico transportador de solutos'. La nomenclatura anterior que usaba letras y números (por ejemplo, OATP-A, OATP-8) ya no se usa. Los OATP humanos mejor caracterizados son OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1. Se sabe muy poco sobre la función y las características de OATP5A1 y OATP6A1.

Farmacología

Las OATP desempeñan un papel en el transporte de algunas clases de fármacos a través de la membrana celular, particularmente en el hígado y el riñón. En el hígado, las OATP se expresan en la membrana basolateral de los hepatocitos, transportando compuestos al interior del hepatocito para su biotransformación . Se han asociado varias interacciones farmacológicas con las OATP, afectando la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos. Esto ocurre con mayor frecuencia cuando un fármaco inhibe el transporte de otro al interior del hepatocito, lo que resulta en una mayor retención en el organismo (es decir, un aumento de la semivida plasmática). Las OATP más asociadas con estas interacciones son OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1, todas presentes en la membrana basolateral (sinusoidal) del hepatocito. Se sabe que OATP1B1 y OATP1B3 desempeñan un papel importante en la disposición hepática de los fármacos. Estas OATP contribuyen al primer paso de la acumulación hepática y pueden influir en la disposición del fármaco por vía hepática. [ 8 ] Las interacciones más relevantes desde el punto de vista clínico se han asociado con los fármacos reductores de lípidos estatinas , lo que llevó a la retirada de la cerivastatina del mercado en 2002. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) también están asociados con los OATP; en particular OATP1B1 .

Se han identificado muchos moduladores de la función de OATP a partir de investigaciones in vitro en líneas celulares transfectadas con OATP. [ 10 ] [ 11 ] Se ha observado tanto la activación como la inhibición de OATP y se desarrolló un modelo in silico para la identificación de la modulación de OATP basada en la estructura. [ 12 ]

Dado que los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) se metabolizan en el hígado, la interacción de los ITK con OATP1B1 y OATP1B3 puede considerarse como una importante diana molecular para las interacciones farmacológicas mediadas por transportadores. [ 8 ]

Junto con los transportadores de cationes orgánicos y los transportadores de casete de unión a ATP , los OATP desempeñan un papel importante en la absorción, distribución, metabolismo y excreción ( ADME ) de muchos fármacos.

Evolución

Las OATP están presentes en muchos animales, incluyendo moscas de la fruta, peces cebra, perros, vacas, ratas, ratones, monos y caballos. Las OATP no están presentes en bacterias, lo que indica su evolución a partir del reino animal. Sin embargo, los homólogos no se correlacionan bien con las OATP humanas y, por lo tanto, es probable que las isoformas surgieran por duplicación génica. No obstante, se han encontrado OATP en insectos, [ 13 ] lo que sugiere que su evolución se produjo en las primeras etapas de la formación del reino animal.

Referencias

  1. ↑ Hagenbuch B, Meier PJ (febrero de 2004). "Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos de la familia OATP/SLC21: clasificación filogenética como superfamilia OATP/SLCO, nueva nomenclatura y propiedades moleculares/funcionales" ( PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653–65 . doi : 10.1007/s00424-003-1168-y . PMID 14579113. S2CID 21837213 .  
  2. 1 2 Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (diciembre de 2015). "Residuos de aminoácidos en el dominio transmembrana putativo 11 del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 humano: unión al sustrato del transportador de dictado, estabilidad y tráfico". Molecular Pharmaceutics . 12 (12): 4270– 6. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466 . PMID 26562723 . 
  3. ↑ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (octubre de 2015). "El ciclo del glutamato puede impulsar el transporte de aniones orgánicos en la membrana basal del sincitiotrofoblasto placentario humano" . The Journal of Physiology . 593 (20): 4549– 59. doi : 10.1113/JP270743 . PMC 4606536. PMID 26277985 .  
  4. 1 2 3 4 Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). " La superfamilia de transportadores SLCO (antes SLC21)" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 ( 2–3 ): 396–412 . doi : 10.1016/j.mam.2012.10.009 . PMC 3602805. PMID 23506880 .  
  5. ↑ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (octubre de 2003). "Caracterización funcional del transportador de aniones orgánicos específico del cerebro de rata (Oatp14) en la barrera hematoencefálica: transportador de alta afinidad para la tiroxina" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (44): 43489–95 . doi : 10.1074/jbc.M306933200 . PMID 12923172 . 
  6. ↑ Patrick PS, Lyons SK, Rodrigues TB, Brindle KM (octubre de 2014). "Oatp1 mejora la bioluminiscencia actuando como transportador de membrana plasmática para D-luciferina" . Molecular Imaging and Biology . 16 (5): 626–34 . doi : 10.1007/s11307-014-0741-4 . PMC 4161938. PMID 24798747 .  
  7. 1 2 Páginas 980-990 en: Walter F. Boron (2003). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . Elsevier/Saunders. pág. 1300. ISBN  1-4160-2328-3.
  8. 1 2 3 Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (marzo de 2014). "Función de OATP-1B1 y/o OATP-1B3 en la disposición hepática de los inhibidores de la tirosina quinasa" . Metabolismo de fármacos e interacciones farmacológicas . 29 (3): 179– 90. doi : 10.1515/dmdi-2013-0062 . PMC 4407685. PMID 24643910 .  
  9. ↑ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (mayo de 2014). "Inhibición de OATP-1B1 y OATP-1B3 por inhibidores de la tirosina quinasa" . Metabolismo de fármacos e interacciones farmacológicas . 29 (4): 249– 59. doi : 10.1515/dmdi-2014-0014 . PMC 4407688. PMID 24807167 .  
  10. ↑ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (marzo de 2010). "Interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH con OATP1B1, 1B3 y 2B1" ( PDF) . Xenobiotica; el destino de los compuestos extraños en los sistemas biológicos . 40 (3): 163–76 . doi : 10.3109/00498250903509375 . PMID 20102298. S2CID 207426839 .  
  11. ↑ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (noviembre de 2011). "La fluoresceína sódica es un sustrato sonda para el transporte hepático de fármacos mediado por OATP1B1 y OATP1B3". Journal of Pharmaceutical Sciences . 100 (11): 5018–30 . doi : 10.1002/jps.22694 . PMID 21837650 . 
  12. ^ De Bruyn T, van Westen GJ, Ijzerman AP, Stieger B, de Witte P, Augustijns PF, Annaert PP (junio de 2013). "Identificación basada en la estructura de inhibidores de OATP1B1/3". Farmacología molecular . 83 (6): 1257– 67. doi : 10,1124/mol.112,084152 . PMID 23571415 . S2CID 10627787 .  
  13. ↑ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (septiembre de 2004). "Resolución de la paradoja de la ouabaína en insectos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (37): 13689– 93. Bibcode : 2004PNAS..10113689T . doi : 10.1073/pnas.0403087101 . PMC 518814. PMID 15347816 .  

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