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Especificación de destino arbitrario SMILES

SMARTS ( SMILES arbitrary target specification ) es un lenguaje para especificar patrones subestructurales en moléculas . La notación de línea SMARTS es expresiva y permite una ...

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SMARTS ( SMILES arbitrary target specification ) es un lenguaje para especificar patrones subestructurales en moléculas . La notación de línea SMARTS es expresiva y permite una especificación subestructural y una tipificación de átomos extremadamente precisas y transparentes.

SMARTS está relacionado con la notación de línea SMILES , que se utiliza para codificar estructuras moleculares y, al igual que SMILES, fue desarrollado originalmente por David Weininger y Arthur Weininger en el Proyecto de Química Medicinal del Pomona College (MedChem). Un motor de búsqueda de software SMARTS llamado GENIE se utilizó como filtro de búsqueda adicional especificado por el usuario en la herramienta de búsqueda de la base de datos MedChem, MERLIN. GENIE también se utilizó en el lenguaje interpretado de MedChem, GCL (GENIE Control Language), donde la entrada era una lista de estructuras. En GCL, una especificación SMARTS se utilizaba como una expresión que podía emplearse en sentencias de control de flujo. Por ejemplo, "for (SMARTS) {...}" iteraba sobre cada subestructura (de la estructura examinada actualmente) que coincidía con una especificación SMARTS. El desarrollo adicional de SMARTS se llevó a cabo en Daylight Chemical Information Systems, Inc., una empresa privada que se escindió de la división de software de MedChem.

Las descripciones más completas del lenguaje SMARTS se pueden encontrar en el manual de teoría SMARTS de Daylight, [ 1 ] el tutorial [ 2 ] y los ejemplos. [ 3 ] OpenEye Scientific Software ha desarrollado su propia versión de SMARTS que difiere de la versión original de Daylight en cómo Rse define el descriptor (ver ciclicidad más adelante).

Sintaxis SMARTS

Propiedades atómicas

Los átomos se pueden especificar por símbolo o número atómico. El carbono alifático se corresponde con [C], el carbono aromático con [c]y cualquier carbono con [#6]o [C,c]. Los símbolos comodín *, Ay acorresponden a cualquier átomo, cualquier átomo alifático y cualquier átomo aromático respectivamente. Los hidrógenos implícitos se consideran una característica de los átomos y el SMARTS para un grupo amino se puede escribir como [NH2]. La carga se especifica mediante los descriptores +y -como se ejemplifica con el SMARTS (átomo de nitrógeno aromático[nH+] protonado ) y ( ácido carboxílico aromático desprotonado ).[O-]C(=O)c

Cautiverio

Se pueden especificar varios tipos de enlaces: -(simple), =(doble), #(triple), :(aromático) y ~(cualquiera).

Conectividad

Los descriptores Xy Dse utilizan para especificar el número total de conexiones (incluidos los átomos de hidrógeno implícitos) y las conexiones a átomos explícitos, respectivamente. Así, [CX4]coincide con los átomos de carbono con enlaces a otros cuatro átomos cualesquiera, mientras que [CD4]coincide con el carbono cuaternario.

Ciclicidad

Como lo definió originalmente Daylight, el Rdescriptor se usa para especificar la pertenencia al anillo. En el modelo Daylight para sistemas cíclicos, el conjunto más pequeño de anillos más pequeños (SSSR) [ 4 ] se usa como base para la pertenencia al anillo. Por ejemplo, el indol se percibe como un anillo de 5 miembros fusionado con un anillo de 6 miembros en lugar de un anillo de 9 miembros. Los dos átomos de carbono que forman la fusión del anillo coincidirían [cR2]y los otros átomos de carbono coincidirían [cR1].

El modelo SSSR ha sido criticado por OpenEye [ 5 ] , quienes, en su implementación de SMARTS, utilizan Rpara denotar el número de enlaces de anillo para un átomo. Los dos átomos de carbono en la fusión del anillo coinciden [cR3]y los otros carbonos coinciden [cR2]en la implementación de SMARTS de OpenEye. Utilizado sin un número, Respecifica un átomo en un anillo en ambas implementaciones, por ejemplo [CR](átomo de carbono alifático en anillo).

Las minúsculas respecifican el tamaño del anillo más pequeño del que forma parte el átomo. Los átomos de carbono de la fusión del anillo coincidirían [cr5]. Los enlaces pueden especificarse como cíclicos; por ejemplo, C@Ccoincide con los átomos directamente enlazados en un anillo.

Operadores lógicos

Cuatro operadores lógicos permiten combinar descriptores de átomos y enlaces. El operador 'and' ;se puede usar para definir una amina primaria protonada como [N;H3;+][C;X4]. El operador 'or' ,tiene mayor prioridad, por lo que [c,n;H]define (carbono aromático o nitrógeno aromático) con hidrógeno implícito. El operador 'and' &tiene mayor prioridad que , por ,lo que [c,n&H]define carbono aromático o (nitrógeno aromático con hidrógeno implícito).

El operador 'not' !se puede utilizar para definir el carbono alifático insaturado como [C;!X4]y los enlaces acíclicos como *-!@*.

SMARTS recursivo

Los SMART recursivos permiten la especificación detallada del entorno de un átomo. Por ejemplo, los átomos de carbono orto y para del fenol , más reactivos (con respecto a la sustitución aromática electrofílica ), se pueden definir como .[$(c1c([OH])cccc1),$(c1ccc([OH])cc1)]

Ejemplos de SMARTS

Daylight ha recopilado varios ejemplos ilustrativos de SMARTS.

Las definiciones de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno utilizadas para aplicar la Regla de los Cinco de Lipinski [ 6 ] se codifican fácilmente en SMARTS. Los donantes se definen como átomos de nitrógeno u oxígeno que tienen al menos un átomo de hidrógeno directamente enlazado:

[N,n,O;!H0]o [#7,#8;!H0](el oxígeno aromático no puede tener un hidrógeno unido)

Los aceptores se definen como nitrógeno u oxígeno:

[N,n,O,o]o[#7,#8]

Una definición simple de aminas alifáticas que probablemente se protonen a pH fisiológico se puede escribir como el siguiente SMARTS recursivo:

[$([NH2][CX4]),$([NH]([CX4])[CX4]),$([NX3]([CX4])([CX4])[CX4])]

En aplicaciones reales, los CX4átomos tendrían que definirse con mayor precisión para evitar el emparejamiento con grupos atractores de electrones como el CF3 , que harían que la amina no fuera suficientemente básica para protonarse a pH fisiológico .

SMARTS puede utilizarse para codificar elementos farmacofóricos , como centros aniónicos. En el siguiente ejemplo, se utiliza la notación recursiva SMARTS para combinar el oxígeno ácido y el nitrógeno del tetrazol en la definición de átomos de oxígeno que probablemente sean aniónicos en condiciones fisiológicas normales.

[$([OH][C,S,P]=O),$([nH]1nnnc1)]

El SMARTS anterior solo coincidiría con el hidroxilo del ácido y el N−H del tetrazol. Cuando un ácido carboxílico se desprotona, la carga negativa se deslocaliza sobre ambos átomos de oxígeno, por lo que puede ser conveniente designarlos como aniónicos. Esto se puede lograr utilizando el siguiente SMARTS.

[$([OH]C=O),$(O=C[OH])]

Aplicaciones de SMARTS

La especificación subestructural precisa y transparente que permite SMARTS se ha aprovechado en diversas aplicaciones.

Los filtros subestructurales definidos en SMARTS se han utilizado [ 7 ] para identificar compuestos indeseables al realizar la agrupación estratégica de compuestos para el cribado de alto rendimiento. El procedimiento REOS (eliminación rápida de desechos) [ 8 ] utiliza SMARTS para filtrar grupos reactivos, tóxicos y otros grupos indeseables de las bases de datos de estructuras químicas.

RECAP [ 9 ] (Procedimiento de Análisis Combinatorio Retrosintético) utiliza SMARTS para definir los tipos de enlaces. RECAP es un editor molecular que genera fragmentos de estructuras mediante la ruptura de enlaces de tipos definidos, y los puntos de enlace originales se especifican mediante etiquetas isotópicas. La búsqueda de fragmentos en bases de datos de compuestos biológicamente activos permite identificar motivos estructurales privilegiados. El Molecular Slicer [ 10 ] es similar a RECAP y se ha utilizado para identificar fragmentos que se encuentran comúnmente en fármacos orales comercializados.

El programa Leatherface [ 11 ] es un editor de moléculas de propósito general que permite la modificación automatizada de varias características subestructurales de las moléculas en las bases de datos, incluyendo el estado de protonación, el número de hidrógenos, la carga formal, el peso isotópico y el orden de enlace. Las reglas de edición molecular utilizadas por Leatherface están definidas en SMARTS. Leatherface puede utilizarse para estandarizar los estados tautoméricos y de ionización y para establecerlos y enumerarlos en la preparación de bases de datos [ 12 ] para el cribado virtual . Leatherface se ha utilizado en el análisis de pares moleculares coincidentes , que permite cuantificar los efectos de los cambios estructurales (por ejemplo, la sustitución de hidrógeno por cloro) [ 13 ] en una gama de tipos estructurales.

ALADDIN [ 14 ] es un programa de comparación de farmacóforos que utiliza SMARTS para definir puntos de reconocimiento (por ejemplo, aceptores de enlaces de hidrógeno neutros) de farmacóforos. Un problema clave en la comparación de farmacóforos es que los grupos funcionales que probablemente se ionicen a pH fisiológico suelen estar registrados en sus formas neutras en las bases de datos estructurales. El programa de comparación de formas ROCS permite definir tipos de átomos utilizando SMARTS. [ 15 ]

Notas y referencias

  1. ↑ Manual de teoría SMARTS , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, Nuevo México
  2. ↑ Tutorial de SMARTS , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, Nuevo México
  3. ↑ Ejemplos de SMARTS , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, Nuevo México.
  4. ↑ Downs, GM; Gillet, VJ; Holliday, JD; Lynch, MF (1989). "Una revisión de los algoritmos de percepción de anillos para grafos químicos". J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29 (3): 172– 187. doi : 10.1021/ci00063a007 .
  5. ↑ "El conjunto más pequeño de anillos más pequeños (SSSR) se considera perjudicial" . Archivado del original el 14 de octubre de 2007. Consultado el 8 de febrero de 2017 .{{cite web}}: CS1 maint: bot: estado de la URL original desconocido ( enlace ) , OEChem - Manual de C++, Versión 1.5.1, OpenEye Scientific Software, Santa Fe, Nuevo México
  6. ↑ Lipinski, Christopher A.; Lombardo, Franco; Dominy, Beryl W.; Feeney, Paul J. (2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Advanced Drug Delivery Reviews . 46 ( 1–3 ): 3–26 . doi : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . PMID 11259830 . 
  7. ↑ Hann, Mike; Hudson, Brian; Lewell, Xiao; Lifely, Rob; Miller, Luke; Ramsden, Nigel (1999). "Strategic Pooling of Compounds for High-Throughput Screening". Journal of Chemical Information and Computer Sciences . 39 (5): 897– 902. doi : 10.1021/ci990423o . PMID 10529988 . 
  8. ↑ Walters, W. Patrick; Murcko, Mark A. (2002). "Predicción de 'similitud con fármacos'". Advanced Drug Delivery Reviews . 54 (3): 255– 271. doi : 10.1016/S0169-409X(02)00003-0 . PMID 11922947 . 
  9. ↑ Lewell, Xiao Qing; Judd, Duncan B.; Watson, Stephen P.; Hann, Michael M. (1998). "Procedimiento de análisis combinatorio recaprosintético: una nueva y poderosa técnica para identificar fragmentos moleculares privilegiados con aplicaciones útiles en química combinatoria". Journal of Chemical Information and Computer Sciences . 38 (3): 511– 522. doi : 10.1021/ci970429i . PMID 9611787 . 
  10. ↑ Vieth, Michal; Siegel, Miles G.; Higgs, Richard E.; Watson, Ian A.; Robertson, Daniel H.; Savin, Kenneth A.; Durst, Gregory L.; Hipskind, Philip A. (2004). "Propiedades físicas características y fragmentos estructurales de fármacos orales comercializados". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (1): 224– 232. doi : 10.1021/jm030267j . PMID 14695836 . 
  11. ↑ Kenny, Peter W.; Sadowski, Jens (2005). "Modificación de la estructura en bases de datos químicas". Quimioinformática en el descubrimiento de fármacos . Métodos y principios en química medicinal. págs. 271–285 . doi : 10.1002/3527603743.ch11 . ISBN  9783527307531.
  12. ↑ Lyne, Paul D.; Kenny, Peter W.; Cosgrove, David A.; Deng, Chun; Zabludoff, Sonya; Wendoloski, John J.; Ashwell, Susan (2004). "Identificación de compuestos con afinidad de unión nanomolar para la quinasa de punto de control-1 mediante cribado virtual basado en el conocimiento". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (8): 1962– 1968. doi : 10.1021/jm030504i . PMID 15055996 . 
  13. ↑ Leach, Andrew G.; Jones, Huw D.; Cosgrove, David A.; Kenny, Peter W.; Ruston, Linette; MacFaul, Philip; Wood, J. Matthew; Colclough, Nicola; Law, Brian (2006). "Pares moleculares coincidentes como guía en la optimización de propiedades farmacéuticas; un estudio de solubilidad acuosa, unión a proteínas plasmáticas y exposición oral". Journal of Medicinal Chemistry . 49 (23): 6672– 6682. doi : 10.1021/jm0605233 . PMID 17154498 . 
  14. ↑ Van Drie, John H.; Weininger, David; Martin, Yvonne C. (1989). "ALADDIN: Una herramienta integrada para el diseño molecular asistido por computadora y el reconocimiento de farmacóforos a partir de la búsqueda geométrica, estérica y de subestructuras de estructuras moleculares tridimensionales". Journal of Computer-Aided Molecular Design . 3 (3): 225– 251. doi : 10.1007/BF01533070 . PMID 2573695 . S2CID 206795998 .  
  15. ↑ Software científico OpenEye | ROCS