SNCAIP

La sinfilina-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SNCAIP . ^{[ 5 ] [ 6 ]} SNCAIP significa "proteína que interactúa con la sinucleína alfa".

La sinfilina-1 es una proteína citosólica identificada por primera vez en 1999 como un nuevo ligando de la α-sinucleína, localizada en los cuerpos de Lewy del tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Parkinson. ^{[ 7 ]} Estudios experimentales en células de mamíferos y levaduras demostraron que la coexpresión de sinfilina-1 con α-sinucleína promueve la formación de inclusiones citoplasmáticas similares a los cuerpos de Lewy. ^{[ 7 ]}

El gen SNCAIP codifica la sinfilina-1, una proteína multidominio con una estructura compleja, esencial para la función neuronal e implicada en enfermedades neurodegenerativas . Estructuralmente, la sinfilina-1 está compuesta por aproximadamente 919 aminoácidos y se caracteriza por varios dominios funcionales, entre los que destacan seis repeticiones de anquirina y un dominio central de hélice enrollada que abarca los residuos 510-557. Estos dominios son motivos típicos de interacción proteína-proteína, lo que facilita la interacción de la sinfilina-1 con proteínas asociadas como la alfa-sinucleína (SNCA). SNCAIP se une a la región N-terminal de SNCA, lo que permite que la sinfilina-1 participe en la formación de inclusiones citosólicas que imitan los cuerpos de Lewy , características distintivas de las sinucleinopatías . Las repeticiones de anquirina proporcionan un andamiaje para interacciones proteicas adicionales, mientras que el dominio de hélice enrollada es crucial para la asociación con la alfa-sinucleína y posiblemente con otros componentes sinápticos o vesiculares. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

SNCAIP codifica la sinfilina-1, una proteína citoplasmática que interactúa con la alfa-sinucleína en el tejido neuronal y participa en diversos procesos fisiológicos relacionados con la función sináptica y la homeostasis proteica. La sinfilina-1 se localiza durante el desarrollo en las terminales sinápticas y participa en la regulación del tráfico de vesículas sinápticas . Puede actuar como una proteína andamiaje , contribuyendo a procesos celulares como la degradación de proteínas a través del sistema ubiquitina - proteasoma y la autofagia. La evidencia experimental sugiere que la unión de la sinfilina-1 a la alfa-sinucleína puede modular la dinámica de las vesículas sinápticas, impactando potencialmente la liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica . Los efectos citoprotectores de la sinfilina-1 incluyen la inhibición de la disfunción mitocondrial , la reducción de la producción de especies reactivas de oxígeno y la promoción de la supervivencia neuronal bajo ciertas condiciones. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

La sinfilina-1 sufre ubiquitinación . La parkina (una ligasa E3 ) modifica la sinfilina-1 y, junto con la α-sinucleína , promueve la formación de cuerpos de inclusión positivos para ubiquitina . ^{[ 14 ]} Las mutaciones en el gen de la parkina alteran esta actividad. Otras ligasas E3, incluidas SIAH1 y SIAH2 , también ubiquitinan la sinfilina-1, influyendo en si la proteína se dirige a la degradación proteasómica o se acumula en inclusiones. ^{[ 15 ]} Las inclusiones que contienen α-sinucleína y sinfilina-1 comparten características con los agregosomas , que pueden actuar para secuestrar proteínas mal plegadas y limitar la toxicidad celular . ^{[ 16 ]}

Clínicamente, la sinfilina-1 está fuertemente implicada en enfermedades neurodegenerativas , particularmente en la enfermedad de Parkinson (EP). Constituye un componente principal de los cuerpos de Lewy —los agregados proteicos patológicos característicos de la EP— y contribuye a la formación de estas inclusiones citoplasmáticas. Si bien la sinfilina-1 de tipo silvestre puede ayudar a secuestrar agregados proteicos potencialmente tóxicos, ciertas isoformas y mutantes, como la sinfilina-1A, son altamente propensas a la agregación y se asocian con neurotoxicidad y degeneración. La variación genética y la metilación alterada del gen SNCAIP están vinculadas con una mayor vulnerabilidad a la EP y sinucleinopatías relacionadas. Por lo tanto, la sinfilina-1 ejerce efectos complejos sobre la salud neuronal, actuando tanto como un potencial protector como un contribuyente a la patología de la enfermedad, dependiendo de su expresión, isoforma y contexto de interacción. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 13 ] [ 19 ]}

Más allá de la enfermedad de Parkinson, la sinfilina-1 se ha relacionado recientemente con el glioblastoma. Los análisis transcriptómicos y de secuenciación de ARN de células individuales identificaron a SNCAIP entre los genes relacionados con la lactilación de histonas que se encuentran sobreexpresados ​​en el glioblastoma, y ​​su elevada expresión se correlaciona con una menor supervivencia del paciente. ^{[ 20 ]} Esto ha despertado interés en la sinfilina-1 como un posible biomarcador en la biología del cáncer.

Se ha demostrado que SNCAIP interactúa con:

• Alfa-sinucleína ^{[ 5 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} y
• Parkina (ligasa) . ^{[ 24 ]}