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Articulo de referencia

Tirapazamina

La tirapazamina ( SR-4233 , WIN 59075 ) es un fármaco experimental contra el cáncer que se activa a un radical tóxico solo en niveles muy bajos de oxígeno ( hipoxia ). Dichos ni...

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La tirapazamina ( SR-4233 , WIN 59075 ) es un fármaco experimental contra el cáncer que se activa a un radical tóxico solo en niveles muy bajos de oxígeno ( hipoxia ). Dichos niveles son comunes en los tumores sólidos humanos , un fenómeno conocido como hipoxia tumoral . Por lo tanto, la tirapazamina se activa a su forma tóxica preferentemente en las áreas hipóxicas de los tumores sólidos. Las células en estas regiones son resistentes a la radioterapia y a la mayoría de los fármacos contra el cáncer . Por consiguiente, la combinación de tirapazamina con tratamientos convencionales contra el cáncer es particularmente eficaz. (Datos de 2006)La tirapazamina se encuentra en fase III de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de cabeza y cuello y cáncer ginecológico, y se están llevando a cabo ensayos similares para otros tipos de tumores sólidos. [ 1 ] [ 2 ]

Químicamente es un heterociclo aromático di-N-óxido. Su nombre químico completo es 3-amino-1,2,4-benzotriazina-1,4-dióxido. Originalmente se preparó en un programa de cribado de nuevos herbicidas en 1972. Su uso clínico fue descrito por primera vez por Zeman et al. en 1986. [ 3 ] Si bien la tirapazamina ha tenido una eficacia limitada en ensayos clínicos , [ 4 ] se ha utilizado como compuesto principal para desarrollar varios compuestos más nuevos con propiedades anticancerígenas mejoradas. [ 5 ]

Una actualización de un ensayo de fase III (tirapazamina, cisplatino y radiación versus cisplatino y radiación para el carcinoma de células escamosas avanzado de cabeza y cuello (TROG 02.02, HeadSTART): un ensayo de fase III del Grupo de Oncología Radioterápica Trans-Tasman) no encontró evidencia de que la adición de TPZ a la quimiorradioterapia, en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello no seleccionados por la presencia de hipoxia, mejorara la supervivencia general. [ 6 ]

Se han considerado ampliamente dos posibles mecanismos moleculares del TPZ para generar especies reactivas de oxígeno que causan la ruptura de la cadena de ADN. En condiciones de hipoxia y biorreducción, se ha observado que el TPZ produce principalmente radicales hidroxilo y benzotriazinilo como especies reactivas que dañan el ADN. [ 7 ] [ 8 ]

En junio de 2014 se recibió un nuevo ensayo clínico de fase I de tirapazamina combinada con embolización en cáncer de hígado. Este estudio ayudará a optimizar la dosis segura y tolerable de TPZ, cuando se administra con embolización en cáncer de hígado. [ 9 ] El tratamiento de tumores sólidos se complica por el hecho de que estos a menudo están mal irrigados por vasos sanguíneos, lo que limita su exposición a agentes citotóxicos . Sin embargo, se han hecho intentos para aprovechar el entorno hipóxico resultante diseñando fármacos que no son reactivos hasta que se reducen a especies reactivas en tejidos deficientes en oxígeno . Se espera que esto conduzca a una mayor selectividad. La función de dióxido de azaquinoxalina en el agente antineoplásico tirapazamina, por ejemplo, ha demostrado que produce radicales nitróxido reactivos al reducirse.

Síntesis

Síntesis: [ 10 ] [ 11 ] Patente: [ 12 ]

La condensación de 2-nitroanilina [88-74-4] ( 1 ) con cianamida [420-04-2] ( 2 ) probablemente implica inicialmente la formación de guanidinonitrobenceno [70973-04-5] ( 3 ). El nitrógeno muy básico en esa especie se condensa luego con el grupo nitro adyacente, cerrando el anillo para dar 1,2,4-benzotriazin-3-amina 1-óxido [5424-06-6] ( 4 ). La oxidación con peróxido de hidrógeno completa la preparación de tirapazamina ( 5 ).

Referencias

  1. ↑ Denny WA (septiembre de 2004). "Perspectivas para fármacos anticancerígenos activados por hipoxia". Current Medicinal Chemistry. Anti-Cancer Agents . 4 (5): 395– 9. doi : 10.2174/1568011043352812 . PMID 15379691 . 
  2. ↑ Gandara DR, Lara PN, Goldberg Z, Le QT, Mack PC, Lau DH, Gumerlock PH (febrero de 2002). "Tirapazamina: prototipo de una nueva clase de agentes terapéuticos dirigidos a la hipoxia tumoral". Seminars in Oncology . 29 (1 Suppl 4): 102– 9. doi : 10.1053/sonc.2002.31531 . PMID 11894020 . 
  3. ↑ Zeman EM, Brown JM, Lemmon MJ, Hirst VK, Lee WW (julio de 1986). "SR-4233: un nuevo agente biorreductor con alta toxicidad selectiva para células de mamíferos hipóxicas". International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics . 12 (7): 1239– 42. doi : 10.1016/0360-3016(86)90267-1 . PMID 3744945 . 
  4. ↑ Reddy SB, Williamson SK (enero de 2009). "Tirapazamina: un nuevo agente dirigido a células tumorales hipóxicas". Expert Opinion on Investigational Drugs . 18 (1): 77– 87. doi : 10.1517/13543780802567250 . PMID 19053884. S2CID 71928597 .  
  5. ↑ Hay MP, Hicks KO, Pchalek K, Lee HH, Blaser A, Pruijn FB, et al. (noviembre de 2008). "Dióxidos de triazina [ 1,2,4 ] tricíclicos como citotoxinas selectivas para la hipoxia" . Journal of Medicinal Chemistry . 51 (21): 6853–65 . doi : 10.1021/jm800967h . PMC 2690574. PMID 18847185 .   
  6. ↑ Rischin D, Peters LJ, O'Sullivan B, Giralt J, Fisher R, Yuen K, et al. (junio de 2010). "Tirapazamina, cisplatino y radiación versus cisplatino y radiación para el carcinoma de células escamosas avanzado de cabeza y cuello (TROG 02.02, HeadSTART): un ensayo de fase III del Grupo de Oncología Radioterápica Trans-Tasman" . Journal of Clinical Oncology . 28 (18): 2989–95 . doi : 10.1200/JCO.2009.27.4449 . PMID 20479425 .  
  7. ↑ Junnotula V, Sarkar U, Sinha S, Gates KS (enero de 2009). "Iniciación de la escisión de la cadena de ADN por agentes antitumorales de 1,2,4-benzotriazina 1,4-dióxido: perspectiva mecanicista a partir de estudios de 3-metil-1,2,4-benzotriazina 1,4-dióxido" . Journal of the American Chemical Society . 131 (3): 1015–24 . doi : 10.1021/ja8049645 . PMC 2819123. PMID 19117394 .  .
  8. ↑ Brown JM, Wilson WR (junio de 2004). "Aprovechamiento de la hipoxia tumoral en el tratamiento del cáncer". Nature Reviews. Cancer . 4 (6): 437– 47. doi : 10.1038/nrc1367 . PMID 15170446. S2CID 3105010 .  
  9. ↑ Número de ensayo clínico NCT02174549 para "Estudio de determinación de dosis de tirapazamina combinada con embolización en cáncer de hígado" en ClinicalTrials.gov
  10. ↑ Mason JC, Tennant G (1970). "N-óxidos heterocíclicos. Parte VI. Síntesis y espectros de resonancia magnética nuclear de 3-aminobenzo-1,2,4-triazinas y sus mono- y di-N-óxidos". Journal of the Chemical Society B: Physical Organic : 911. doi : 10.1039/J29700000911 .
  11. ↑ Robbins RF, Schofield K (1957). "623. Compuestos poliazabicíclicos. Parte II. Derivados adicionales de benzo-1 : 2 : 4-triazina". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 3186. doi : 10.1039/JR9570003186 .  
  12. ↑ K. Ley y otros, DE 2204574  ; Eidem, patente estadounidense 3.868.371 (1973, 1975 ambas de Bayer).
  • Ensayo clínico número NCT00033410 para "Quimioterapia, tirapazamina y radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas" en ClinicalTrials.gov.