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ESTADÍSTICA 4

El transductor de señal y activador de la transcripción 4 ( STAT4 ) es un factor de transcripción perteneciente a la familia de proteínas STAT , compuesta por STAT1 , STAT2 , ST...

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El transductor de señal y activador de la transcripción 4 ( STAT4 ) es un factor de transcripción perteneciente a la familia de proteínas STAT , compuesta por STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4, STAT5A , STAT5B y STAT6 . [ 5 ] Las proteínas STAT son activadores clave de la transcripción génica que se unen al ADN en respuesta a un gradiente de citocinas. [ 6 ] Las proteínas STAT son una parte común de las vías de señalización de la Janus quinasa (JAK), activadas por citocinas. STAT4 es necesario para el desarrollo de células Th1 a partir de células T CD4+ vírgenes [ 7 ] y la producción de IFN-γ en respuesta a IL-12 . [ 8 ] Existen dos transcritos conocidos de STAT4, STAT4α y STAT4β, que difieren en los niveles de producción de interferón gamma (IFN-γ) aguas abajo. [ 9 ]

Estructura

Los genes STAT4 humanos y murinos se encuentran junto al locus del gen STAT1, lo que sugiere que los genes surgieron por duplicación génica . [ 5 ] Las proteínas STAT tienen seis dominios funcionales : 1. Dominio de interacción N-terminal : crucial para la dimerización de los STAT inactivos y la translocación nuclear; 2. Dominio de hélice enrollada: asociación con factores reguladores; 3. Dominio central de unión al ADN : unión a la región potenciadora de los genes de la familia de la secuencia activada por IFN-γ (GAS); 4. Dominio de enlace: ayuda durante el proceso de unión al ADN; 5. Dominio de homología Src 2 (SH2) : crítico para la unión específica al receptor de citocinas después de la fosforilación de tirosina; 6. Dominio de transactivación C-terminal : desencadena el proceso transcripcional. [ 10 ] [ 11 ] La longitud de la proteína es de 748 aminoácidos y el peso molecular es de 85 941 Dalton . [ 12 ]

Expresión

La distribución de STAT4 está restringida a las células mieloides , el timo y los testículos . [ 5 ] En las células T humanas en reposo se expresa a niveles muy bajos, pero su producción se amplifica mediante la estimulación con PHA . [ 8 ]

Citocinas que activan STAT4

IL-12

La citocina proinflamatoria IL-12 es producida en forma de heterodímero por las células B y las células presentadoras de antígenos . La unión de IL-12 al receptor IL-12R, compuesto por dos subunidades diferentes (IL12Rβ1 e IL12Rβ2), conduce a la interacción de IL12Rβ1 e IL12Rβ2 con JAK2 y TYK2, seguida de la fosforilación de la tirosina 693 de STAT4. Esta vía induce la producción de IFNγ y la diferenciación de células Th1. STAT4 es fundamental para promover la respuesta antiviral de las células asesinas naturales (NK) mediante la regulación de las regiones promotoras de Runx1 y Runx3. [ 13 ]

IFNα e IFNβ

Secretados por leucocitos y fibroblastos, respectivamente, el IFNα y el IFNβ regulan conjuntamente la inmunidad antiviral, la proliferación celular y los efectos antitumorales. [ 14 ] En la vía de señalización de la infección viral, el IFNα o el IFNβ se unen al receptor de IFN (IFNAR), compuesto por IFNAR1 e IFNAR2, seguido inmediatamente por la fosforilación de STAT1, STAT4 y los genes diana del IFN. [ 15 ] Durante la fase inicial de la infección viral en las células NK, la activación de STAT1 es reemplazada por la activación de STAT4.

IL-23

Los monocitos, las células dendríticas (CD) activadas y los macrófagos estimulan la acumulación de IL-23 tras la exposición a moléculas de bacterias Gram positivas/negativas o virus. El receptor de IL-23 contiene las subunidades IL12β1 e IL23R, que, al unirse a IL-23, promueven la fosforilación de STAT4. La presencia de IL12β1 permite una actividad posterior similar, aunque más débil, en comparación con IL-12. Durante la inflamación crónica, la vía de señalización IL-23/STAT4 participa en la inducción de la diferenciación y expansión de las células T cooperadoras proinflamatorias Th17. [ 16 ]

Además, se sabe que otras citocinas como la IL2, la IL 27, la IL35, la IL18 y la IL21 activan la STAT4.

Inhibidores de las vías de señalización STAT4

En células con expresión progresivamente creciente de IL12 e IL6, la producción y actividad de SOCS suprimen la señalización de citocinas y la fosforilación de las vías JAK-STAT en un bucle de retroalimentación negativa . [ 17 ]

Otros supresores de las vías son: el inhibidor de la proteína STAT activada (PAIS) (regulación de la actividad transcripcional en el núcleo, observada en el complejo de unión STAT4-ADN), la proteína tirosina fosfatasa (PTP) (eliminación de grupos fosfato de la tirosina fosforilada en las proteínas de la vía JAK/STAT), la proteína LIM que interactúa con STAT (SLIM) (ligasa E3 de ubiquitina STAT que bloquea la fosforilación de STAT4) o el microARN (miRNA) (degradación del ARNm de STAT4 y su regulación postranscripcional). [ 11 ]

Genes diana

STAT4 se une a cientos de sitios en el genoma, [ 18 ] entre otros a los promotores de genes para citocinas ( IFN-γ , TNF ), receptores ( IL18R1 , IL12rβ2 , IL18RAP ) y factores de señalización ( MYD88 ). [ 18 ]

Enfermedad

STAT4 está implicado en varias enfermedades autoinmunes y cáncer en modelos animales y humanos, de manera significativa en la progresión y patología de la enfermedad. Los niveles de STAT4 aumentaron significativamente en pacientes con colitis ulcerosa [ 19 ] y en linfocitos T de la piel de pacientes con psoriasis [ 20 ] . Además, los ratones STAT4 -/- desarrollaron una encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) menos grave que los ratones de tipo salvaje [ 21 , 22 ] .

Se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) intrónico , principalmente en el tercer intrón del STAT4, está asociado con la desregulación inmunitaria y la autoinmunidad, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES) [ 23 ] y la artritis reumatoide [ 24 ] , así como la enfermedad de Sjögren (ES) [ 25 ] , la esclerosis sistémica [ 26 ] , la psoriasis [ 27 ] y también la diabetes tipo 1 [ 28 ] . La alta incidencia de polimorfismos genéticos del STAT4 y la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes es una razón para considerar al STAT4 como un locus general de susceptibilidad a enfermedades autoinmunes [ 29 ] .

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000062939 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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