Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

ESTADO1

Homólogo 1 de Staufen de la proteína de unión a ARN de doble cadena La proteína de unión a ARN de doble cadena Staufen homóloga 1 es una proteína que en humanos está codificada ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Homólogo 1 de Staufen de la proteína de unión a ARN de doble cadena

La proteína de unión a ARN de doble cadena Staufen homóloga 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen STAU1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Staufen pertenece a la familia de proteínas de unión a ARN de doble cadena (dsRNA) implicadas en el transporte y/o localización de ARNm en diferentes compartimentos subcelulares y/o orgánulos. Estas proteínas se caracterizan por la presencia de múltiples dominios de unión a dsRNA, necesarios para unirse a ARN con estructuras secundarias de doble cadena. El homólogo humano de staufen, codificado por STAU, contiene además un dominio de unión a microtúbulos similar al de la proteína 1B asociada a microtúbulos , y se une a la tubulina . Se ha demostrado que el producto del gen STAU se encuentra en el citoplasma asociado al retículo endoplasmático rugoso (RER), lo que implica a esta proteína en el transporte de ARNm a través de la red de microtúbulos hasta el RER, lugar de la traducción. Se han descrito cinco variantes de transcripción resultantes del empalme alternativo del gen STAU, que codifican tres isoformas. Tres de estas variantes codifican la misma isoforma, pero difieren en su región 5'UTR. [ 7 ]

STAU1 está asociado con gránulos de estrés . [ 8 ]

Estructura

Dos ortólogos de Staufen , Staufen1 (STAU1) y Staufen2 (STAU2), tienen funciones celulares distintas. STAU1 se expresa en muchos tipos de células y tejidos, y STAU2 se expresa en el cerebro y el corazón. La estructura libre de Staufen1 in vitro no es globular, sino más bien alargada y flexible [ 9 ] . La expresión de STAU1 se ha asociado con la alteración de las funciones celulares y la fisiopatología de trastornos neurodegenerativos y neuromusculares, así como con el cáncer. Los ARNm maduros de STAU1 producen cinco variantes de empalme alternativas que difieren en sus regiones 5'UTR. Las principales variantes de STAU1 tienen dominios de unión a ARN de doble cadena (dsRBD), un dominio de unión a microtúbulos (TBD) y un motivo de intercambio de STAU1 (SSM). Los sitios de unión de STAU1 (SBS) se encuentran en las regiones 3'UTR, 5'UTR y en las regiones codificantes de más de 1000 transcritos. [ 10 ]

Regulación

metabolismo del ARN

STAU1 desempeña un papel fundamental en el metabolismo del ARN y afecta funciones celulares cruciales. STAU1 reconoce y se asocia con motivos cis-reguladores o señales de localización en la región 3'UTR de los ARNm diana. Posteriormente, las proteínas motoras dineína y kinesina se reclutan y transportan activamente los ARNm a ubicaciones subcelulares mediante redes del citoesqueleto. Esto sugiere que STAU1 participa en la unión de moléculas motoras y ARNm. STAU1 también interviene en la traducción del ARNm. Su localización en el retículo endoplasmático rugoso (RER) subraya su papel en el transporte del ARNm al sitio de traducción. STAU1 se asocia con la regulación de la estabilidad del ARNm mediante la unión directa de proteínas de unión a ARN (RBP) a los motivos reguladores de los ARNm diana, lo que promueve la estabilidad del ARNm y mejora su traducción. En mioblastos de ratón (células C2C12), por ejemplo, STAU1 se une directamente a la región 3'UTR del ARNm Dv12, lo que aumenta su estabilidad y promueve la proliferación celular. STAU1 también participa en la degradación del ARNm. La degradación del ARNm mediada por STAU1 (SMD) es un proceso de degradación del ARNm que implica la unión directa de STAU1 al SBS, ubicado corriente abajo del codón de parada del ARNm diana. Una vez que STAU1 se une al ARNm diana, se produce una interacción entre STAU1 y la ARN helicasa UPF1 , lo que potencia su actividad helicasa y promueve la SMD. Se ha demostrado que la unión de STAU1 a UPF2 es una interacción más estable que con UPF1, lo que indica que el complejo STAU1/UPF2 es responsable de reclutar a UPF1 al sitio de SMD. Además, el sitio de unión de STAU1 (SBS) dentro del 3'UTR del factor de ADP-ribosilación 1 (ARF1) humano se une a STAU1 y regula negativamente los niveles de ARNm citoplasmático de ARF1 mediante SMD. [ 9 ] [ 11 ] .

Se ha descrito que la SMD se produce cuando dos partículas de Staufen1 se unen a SBS mediante sus dominios de unión a ARN de doble cadena (dsRBD) 3 y 4. Tras esta unión, estas dos partículas proteicas se dimerizan mediante interacciones de puentes salinos que tienen lugar en el motivo de intercambio de Staufen (SSM) y dsRBD5. Se ha descrito que esta dimerización es crucial para la SMD [ 9 ] [ 12 ] . El complejo molecular formado por un ARNm y dos partículas proteicas Staufen dimerizadas se denomina complejo Staufen dimerizado (dSC), y este complejo es crucial para la SMD. Si la dimerización de Staufen no se produce (por ejemplo, debido a mutaciones o a la deleción de SSM), se forma un complejo Staufen no dimerizado (ndSc) . Este complejo no dimerizado no es reconocido por los factores SMD y, por lo tanto, inhibe la SMD. [ 9 ]

Se informan los complejos StaufenΔdsRBD2/SBS dimerizados y no dimerizados (entradas del Banco de Datos Biológicos de Dispersión de Ángulo Pequeño, SASBDB). La deleción de SSM conduce a la formación de un complejo Staufen/SBS no dimerizado que, según se informa, inhibe SMD [ 9 ].
Degradación de ARNm mediada por Staufen. Cuando SSM está presente, dos proteínas Staufen se unen al mismo ARNm y los extremos C-terminales de las proteínas (que contienen SSM y dsRBD5, marcados en azul y amarillo respectivamente) se dimerizan y permanecen en contacto estrecho. Este es un complejo Staufen dimerizado. Cuando la dimerización de Staufen no ocurre (por ejemplo, debido a la deleción de SSM), las partículas proteicas aún pueden unirse al mismo ARN con la misma afinidad y estequiometría, pero los extremos C-terminales de Staufen no interactúan entre sí y permanecen libres para moverse en todas direcciones. Se ha informado que este complejo inhibe SMD [ 9 ].
Detalles de las interacciones de STAU1 dsRBD4 con el ARN sARF SBS

Crecimiento celular

STAU1 regula la traducción del ARNm de componentes clave del ciclo celular, lo que indica su papel en el crecimiento celular. Recientemente, la regulación postranscripcional mediada por STAU1 de los ARNm del ciclo celular mostró una proliferación de células no transformadas, ya que el nivel de expresión de 30 transcritos reguladores del ciclo celular estaba desregulado en células con deficiencia de STAU-1. También se demostró que STAU1 se une a la región 3'UTR del ARNm de E2F1, lo que participa en su traducción y promueve la transición G1/S. Por lo tanto, la expresión de STAU1 está asociada con el correcto empalme y expresión de genes neuronales. Los niveles de STAU1 en las líneas celulares humanas transformadas proliferantes HCT116 y U2OS en varias fases del ciclo celular revelaron que los niveles de proteína STAU1 aumentan durante las fases S y G2 y disminuyen rápidamente en la mitosis. Los niveles de ARNm de STAU1 permanecen inalterados, pero las proteínas STAU1 fueron degradadas por el sistema ubiquitina-proteasoma del complejo promotor de la anafase (APC) cuando las células entran en mitosis. Cuando la proteína STAU1 interactúa con las proteínas adaptadoras APC/C Cdc20 y Cdh1, se promueve la degradación proteasómica en células mitóticas. Estos ejemplos indican que la expresión ectópica de STAU1 disminuye la proliferación y revelan que la regulación de los niveles de STAU1 es necesaria para prevenir los efectos perjudiciales de STAU1 sobre la mitosis. [ 10 ]

Papel en el cáncer

Polaridad celular

Diversas proteínas de polaridad celular se clasifican como supresores tumorales o protooncogenes , ya que la alteración de la polaridad celular se ha relacionado con el cáncer. Se ha demostrado que STAU1 se distribuye asimétricamente en el polo apical de las células epiteliales intestinales diferenciadas, lo que revela la importancia de la polaridad celular inducida por STAU1 en el desarrollo normal del tejido y subraya el impacto perjudicial de la desregulación de STAU1 en células y órganos. La desregulación de STAU1 puede desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión del cáncer. STAU1 se ha asociado con el mantenimiento del equilibrio entre la pluripotencia y las propiedades de diferenciación de las células cancerosas con características de células madre. En este sentido, STAU1 puede exhibir efectos supresores tumorales u oncogénicos dependiendo del origen y el tipo de células madre cancerosas. Por ejemplo, la expresión de STAU1 en la diferenciación de mioblastos de ratón ha mostrado un impacto negativo, lo que indica que STAU1 puede inhibir la miogénesis en las células madre cancerosas y promover cánceres relacionados con el músculo. [ 10 ]

Degradación de ARNm mediada por STAU1

La degradación de ARNm mediada por STAU1 también desempeña un papel en el control de la proliferación de células cancerosas. Se ha demostrado que la SMD del transcrito del factor de transcripción retina and anterior neural fold homobox2 (RAX2) es necesaria para la inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis. Además, la interacción de STAU1 con un complejo de ribonucleoproteínas con transcritos de RAX2, el ARN inc antisentido del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF-AS) y la helicasa de ARN UPF1 desencadena la SMD de los ARNm de RAX2 e inhibe la progresión del glioblastoma. Otro estudio ha demostrado que el aumento de la degradación mediada por STAU1 de los ARNm de la proteína de dedo de zinc 331 está vinculado al crecimiento de las células de glioma y se correlaciona directamente con los grados tumorales. Por lo tanto, STAU1 puede desempeñar funciones diferenciales en modelos in vitro en comparación con los tejidos tumorales del cáncer cerebral, según la etapa de la enfermedad y sus dianas de ARNm directas. La regulación adecuada de la SMD puede ejercer efectos antitumorales en gliomas de alto grado. [ 10 ]

Diferenciación celular

La regulación estricta de SMD en líneas celulares de cáncer gástrico puede mejorar su tratamiento y pronóstico. Por ejemplo, el lncRNA TINCR sobreexpresado en líneas celulares gástricas (SGC7901 y BGC823) forma un complejo de ribonucleoproteína con STAU1, UPF1 y ARNm de KLF2, lo que promueve los transcritos de SMD y KLF2. La reducción de STAU1 o la sobreexpresión de KLF2 en SGC7901 y BGC823 aumentaron los niveles de expresión de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y redujeron la proliferación celular. STAU1 regula la supervivencia de las células cancerosas a través de la regulación traslacional. Por ejemplo, en células de rabdomiosarcoma embrionario (RD), el aumento de la expresión de STAU1 se asocia con un aumento en la proliferación celular, lo que sugiere que el silenciamiento genético de STAU1 in vitro reduce el crecimiento de las células cancerosas e inhibe la formación de tumores in vivo. La disminución de la expresión de STAU1 en la línea celular de cáncer de próstata LNCaP inhibe la proliferación de estas células sin inducir apoptosis. STAU1 regula la estabilidad y la traducción de los ARNm miogénicos, lo que afecta negativamente la diferenciación de los mioblastos. Por ejemplo, se ha demostrado que la depleción de STAU1 en mioblastos C2C12 aumenta la expresión de mioglobina y miogenina y promueve la activación espontánea de la miogénesis. En la línea celular de neuroblastoma humano diferenciado SH-SY5Y, la localización de complejos de ribonucleoproteínas que contienen STAU1 en algunas dendritas es necesaria para la formación y morfología dendrítica. Además, se reveló que la expresión elevada de STAU1 durante la diferenciación de las células SH-SY5Y es necesaria para el desarrollo adecuado de las dendritas, y el silenciamiento de STAU1 mediante siRNA en células SH-SY5Y bloquea parcialmente la diferenciación celular y altera la organización, la densidad y la longitud de las dendritas. En consecuencia, la regulación del empalme alternativo mediado por STAU1 es crucial para el crecimiento neuronal normal, la proliferación y el desarrollo axonal. [ 10 ]

migración celular

También se ha demostrado que STAU1 es esencial para la migración adecuada de las células germinales primordiales (CGP) durante la gametogénesis en el pez cebra. En embriones con deficiencia de STAU1, las CGP no sobrevivieron. STAU1 también participa en la regulación positiva y negativa de la migración de células cancerosas a través de múltiples mecanismos. Por consiguiente, STAU1 se ha propuesto como una posible diana terapéutica para la inhibición de la metástasis del cáncer. STAU1 controla negativamente la migración de células HeLa mediante la promoción de la degradación del ARNm de SERPINE1 y la proteína 1 que interactúa con la familia RAB11 (RAB11FIP1) a través de SMD. STAU1 bloquea la migración e invasión celular mediante la degradación del factor de transcripción regulador de metales 1 (MTF1) y el factor de transcripción YY2 (YY2) a través de SMD en líneas celulares de glioma. Por el contrario, en líneas celulares RD, la elevación de STAU1 promueve la migración e invasión celular, y el silenciamiento genético de STAU1 reduce la metástasis celular e inhibe la progresión del cáncer. En líneas celulares de próstata, la elevación de STAU1 provocó un aumento de la migración e invasión a través de la señalización de FAK, lo que indica que la disminución de STAU1 inhibe la motilidad y la metástasis de las células de cáncer de próstata. Se ha demostrado que los niveles elevados de STAU1 en células neuronales promueven la apoptosis mediante la activación de la vía PERK-CHOP y conducen a la neurodegeneración. Además, en las líneas celulares colorrectales HCT116, LS174T y HT-29, la inhibición de SMD por el lncRNA SNHG5 promueve la supervivencia de las células cancerosas mediante el aumento de la estabilidad de varios ARNm diana de SMD. [ 10 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000124214 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039536 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ DesGroseillers L, Lemieux N (febrero de 1997). "Localización de un gen de proteína de unión a ARN bicatenario humano (STAU) en la banda 20q13.1 mediante hibridación in situ con fluorescencia". Genomics . 36 (3): 527– 529. doi : 10.1006/geno.1996.0499 . PMID 8884277 . 
  6. ↑ Kim YK, Furic L, Desgroseillers L, Maquat LE (enero de 2005). "Mammalian Staufen1 recluta a Upf1 a regiones 3'UTR de ARNm específicas para inducir la degradación del ARNm" . Cell . 120 ( 2): 195–208 . doi : 10.1016/j.cell.2004.11.050 . PMID 15680326. S2CID 16786108 .  
  7. ^ " Entrez Gene: STAU1 staufen, proteína de unión a ARN, homólogo 1 (Drosophila)" .
  8. ↑ Thomas MG, Martinez Tosar LJ, Loschi M, Pasquini JM, Correale J, Kindler S, Boccaccio GL (enero de 2005). " El reclutamiento de Staufen en los gránulos de estrés no afecta el transporte temprano de ARNm en los oligodendrocitos" . Biología Molecular de la Célula . 16 (1): 405– 420. doi : 10.1091/mbc.E04-06-0516 . PMC 539183. PMID 15525674 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 Tripepi, Andrea; Shakoor, Huma; Zlobina, María; Klumpler, Tomaš; Kubíčková, Monika; Houser, José; Klapetek, Petr; Lukavsky, Peter Josef (julio de 2026). "El motivo de intercambio de Staufen es crucial para la dimerización, la estructura y la descomposición del ARNm mediada por Staufen" . Ciencia de las proteínas . 35 (7). doi : 10.1002/pro.70669 . ISSN 0961-8368 . PMC 13270411 . PMID 42300088 .   
  10. 1 2 3 4 5 6 Almasi S, Jasmin B (julio de 2021). "La proteína multifuncional de unión a ARN Staufen1: un regulador emergente de la oncogénesis a través de sus diversas funciones en eventos celulares clave" . Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (23): 7145– 7160. doi : 10.1007/s00018-021-03965-w . PMC 8629789. PMID 34633481 .   Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  11. ↑ Yadav DK, Zigachova D, Zlobina M, Klumpler T, Beaumont C, Kubickova M, Vanacova S, Lukavsky P (2020). " Staufen1 lee las características de la estructura y la secuencia en el ARN bicatenario de ARF1 para el reconocimiento del objetivo" . Nucleic Acids Research . 48 (4): 2091– 2106. doi : 10.1093/nar/gkz1163 . PMC 7038937. PMID 31875226 .  
  12. ↑ Gleghorn, Michael L; Gong, Chenguang; Kielkopf, Clara L; Maquat, Lynne E (abril de 2013). " Staufen1 se dimeriza a través de un motivo conservado y un dominio de unión a ARN bicatenario degenerado para promover la degradación del ARNm" . Nature Structural & Molecular Biology . 20 (4): 515– 524. doi : 10.1038/nsmb.2528 . ISSN 1545-9993 . PMC 4096160. PMID 23524536 .   

Lecturas adicionales

  • Kiebler MA, DesGroseillers L (2000). " Perspectivas moleculares sobre el transporte de ARNm y la traducción local en el sistema nervioso de los mamíferos" . Neuron . 25 (1): 19– 28. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80868-5 . PMID 10707969. S2CID 2565210 .  
  • Marión RM, Fortes P, Beloso A, et  al. (1999). "Un homólogo de secuencia humana de Staufen es una proteína de unión a ARN que se asocia con polisomas y se localiza en el retículo endoplasmático rugoso" . Mol . Cell. Biol . 19 (3): 2212– 2219. doi : 10.1128/mcb.19.3.2212 . PMC 84014. PMID 10022908 .  
  • Wickham L, Duchaîne T, Luo M, et  al. (1999). "Mammalian staufen is a double-stranded-RNA- and tubulina-binding protein that localizes to the rough endoplasmic reticulum" . Mol . Cell. Biol . 19 (3): 2220– 2230. doi : 10.1128/mcb.19.3.2220 . PMC 84015. PMID 10022909 .  
  • Falcón AM, Fortes P, Marión RM, et  al. (1999). "Interacción de la proteína NS1 del virus de la influenza y el homólogo humano de Staufen in vivo e in vitro" . Nucleic Acids Res . 27 (11): 2241– 2247. doi : 10.1093 / nar/27.11.2241 . PMC 148787. PMID 10325410 .  
  • Mouland AJ, Mercier J, Luo M, et  al. (2000). "La proteína de unión a ARN de doble cadena Staufen se incorpora al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1: evidencia de una función en la encapsidación del ARN genómico" . J. Virol . 74 (12): 5441– 5451. doi : 10.1128/JVI.74.12.5441-5451.2000 . PMC 112028. PMID 10823848 .  
  • Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, et  al. (2001). "Hacia un catálogo de genes y proteínas humanas: secuenciación y análisis de 500 nuevos cDNA humanos completos que codifican proteínas" . Genome Res . 11 (3): 422– 435. doi : 10.1101/gr.GR1547R . PMC 311072. PMID 11230166 .  
  • Deloukas P, Matthews LH, Ashurst J, et  al. (2002). "La secuencia de ADN y el análisis comparativo del cromosoma 20 humano" . Nature . 414 (6866): 865– 871. Bibcode : 2001Natur.414..865D . doi : 10.1038/414865a . PMID 11780052 . 
  • Monshausen M, Rehbein M, Richter D, Kindler S (2002). "La proteína de unión a ARN Staufen del cerebro de rata interactúa con la proteína fosfatasa-1". J. Neuroquímica . 81 (3): 557– 564. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.00887.x . PMID 12065664 . S2CID 41323424 .  
  • Luo M, Duchaîne TF, DesGroseillers L (2002). "Mapeo molecular de los determinantes involucrados en la asociación Staufen-ribosoma humana" . Biochem . J. 365 ( Pt 3): 817–824 . doi : 10.1042/BJ20020263 . PMC 1222739. PMID 12133005 .  
  • Ohashi S, Koike K, Omori A, et  al. (2002). "Identificación de complejos de ARNm/proteína (ARNm) que contienen Puralpha, mStaufen, proteína del cromosoma X frágil y miosina Va y su asociación con el retículo endoplasmático rugoso equipado con un motor de kinesina" . J. Biol. Chem . 277 (40): 37804–37810 . doi : 10.1074/jbc.M203608200 . PMID 12147688 . 
  • Angenstein F, Evans AM, Settlage RE, et  al. (2002). "Un receptor para la cinasa C activada forma parte de complejos de ribonucleoproteínas mensajeras asociadas con ARNm poliadenilados en neuronas" . J. Neurosci . 22 (20): 8827– 8837. doi : 10.1523/jneurosci.22-20-08827.2002 . PMC 6757688. PMID 12388589 .  
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et  al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humanas y de ratón de longitud completa" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 16903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .  
  • Macchi P, Kroening S, Palacios IM, et  al. (2003). "Barentsz, un nuevo componente de las partículas de ribonucleoproteína que contienen Staufen en células de mamíferos, interactúa con Staufen de manera dependiente del ARN" . J. Neurosci . 23 (13): 5778– 5788. doi : 10.1523/jneurosci.23-13-05778.2003 . PMC 6741274. PMID 12843282 .  
  • Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et  al. (2004). "Secuenciación completa y caracterización de 21.243 cDNA humanos de longitud completa" . Nat. Genet . 36 (1): 40– 45. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 . 
  • Chatel-Chaix L, Clément JF, Martel C, et  al. (2004). "Identificación de Staufen en el complejo de ribonucleoproteína Gag del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 y su función en la generación de partículas virales infecciosas" . Mol . Cell. Biol . 24 (7): 2637– ​​2648. doi : 10.1128/MCB.24.7.2637-2648.2004 . PMC 371130. PMID 15024055 .  
  • Villacé P, Marión RM, Ortín J (2004). "La composición de los gránulos de ARN que contienen Staufen de células humanas indica su función en el transporte regulado y la traducción de ARN mensajeros" . Nucleic Acids Res . 32 (8): 2411– 2420. doi : 10.1093 / nar/gkh552 . PMC 419443. PMID 15121898 .  
  • Colland F, Jacq X, Trouplin V, et  al. (2004). " Mapeo proteómico funcional de una vía de señalización humana" . Genome Res . 14 (7): 1324– 1332. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148. PMID 15231748 .  
  • Brendel C, Rehbein M, Kreienkamp HJ, et  al. (2005). "Caracterización de complejos de ribonucleoproteína Staufen 1" . Bioquímica. J.​ 384 (Parte 2): 239– 246. doi : 10.1042/BJ20040812 . PMC 1134106 . PMID 15303970 .