STK11

La serina/treonina quinasa 11 ( STK11 ), también conocida como quinasa hepática B1 ( LKB1 ) o antígeno de carcinoma renal NY-REN-19, es una proteína quinasa que en humanos está codificada por el gen STK11 . ^{[ 5 ]}

El tratamiento con testosterona y DHT de adipocitos murinos 3T3-L1 o humanos SGBS durante 24 h disminuyó significativamente la expresión de ARNm de LKB1 a través del receptor de andrógenos y, en consecuencia, redujo la activación de AMPK por fosforilación. Por el contrario, el tratamiento con 17β-estradiol aumentó el ARNm de LKB1, un efecto mediado por el receptor de estrógeno alfa . ^{[ 6 ]}

Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama MCF-7, positiva para ER, el estradiol provocó una disminución dosis-dependiente en la expresión del transcrito y la proteína LKB1, lo que conllevó una disminución significativa en la fosforilación de la AMPK, diana de LKB1. El ERα se une al promotor STK11 de forma independiente del ligando, y esta interacción disminuye en presencia de estradiol. Además, la actividad del promotor STK11 disminuye significativamente en presencia de estradiol. ^{[ 7 ]}

El gen STK11/LKB1 , que codifica un miembro de la familia de las serina/treonina quinasas , regula la polaridad celular y funciona como un supresor tumoral.

LKB1 es una quinasa principal que actúa río arriba de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), un elemento necesario en el metabolismo celular que es necesario para mantener la homeostasis energética . Ahora está claro que LKB1 ejerce sus efectos supresores del crecimiento al activar un grupo de aproximadamente otras 14 quinasas, que comprenden AMPK y quinasas relacionadas con AMPK. La activación de AMPK por LKB1 suprime el crecimiento y la proliferación cuando los niveles de energía y nutrientes son escasos. La activación de las quinasas relacionadas con AMPK por LKB1 desempeña funciones vitales en el mantenimiento de la polaridad celular, inhibiendo así la expansión inapropiada de las células tumorales. La investigación actual está revelando que la pérdida de LKB1 conduce a la desorganización de la polaridad celular y facilita el crecimiento tumoral en condiciones energéticamente desfavorables. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Un estudio en ratas mostró que la expresión de LKB1 está regulada positivamente en los cardiomiocitos después del nacimiento y que la abundancia de LKB1 se correlaciona negativamente con la proliferación de cardiomiocitos neonatales de rata. ^{[ 10 ]}

La pérdida de la actividad de LKB1 está asociada con el cáncer de mama HER2+ altamente agresivo. ^{[ 11 ]} Se diseñaron ratones HER2/neu para la pérdida de la expresión de Lkb1 en la glándula mamaria , lo que resultó en una latencia reducida de la tumorogénesis . Estos ratones desarrollaron tumores mamarios que eran altamente metabólicos e hiperactivos para MTOR . Los estudios preclínicos que se dirigieron simultáneamente a mTOR y al metabolismo con AZD8055 (inhibidor de mTORC1 y mTORC2 ) y 2-DG , respectivamente, inhibieron la formación de tumores mamarios. ^{[ 12 ]} La función mitocondrial en ratones de control que no tenían tumores mamarios no se vio afectada por los tratamientos con AZD8055/2-DG.

Los mutantes con deficiencia catalítica de LKB1 encontrados en el síndrome de Peutz-Jeghers activan la expresión de la ciclina D1 mediante el reclutamiento a elementos de respuesta dentro del promotor del oncogén . Los mutantes con deficiencia catalítica de LKB1 tienen propiedades oncogénicas . ^{[ 13 ]}

Se han descubierto al menos 51 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. ^{[ 14 ]} Las mutaciones de la línea germinal en este gen se han asociado con el síndrome de Peutz-Jeghers, un trastorno autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de pólipos en el tracto gastrointestinal, máculas pigmentadas en la piel y la boca, y otras neoplasias . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Sin embargo, también se encontró que el gen LKB1 estaba mutado en el cáncer de pulmón de origen esporádico, predominantemente adenocarcinomas. ^{[ 18 ]} Además, estudios más recientes han descubierto un gran número de mutaciones somáticas del gen LKB1 que están presentes en el cáncer de cuello uterino, mama, ^{[ 11 ]} intestino, testículo, páncreas y piel. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Se ha sugerido que LKB1 es un objetivo potencial para inducir la regeneración cardíaca tras una lesión, dado que el potencial regenerativo de los cardiomiocitos es limitado en mamíferos adultos. La inhibición de Lkb1 en cardiomiocitos de rata suprimió la fosforilación de AMPK y activó la proteína asociada a Yes, lo que posteriormente promovió la proliferación de cardiomiocitos. ^{[ 21 ]}

LKB1 se activa alostéricamente mediante la unión a la pseudocinasa STRAD y la proteína adaptadora MO25 . El complejo heterotrimérico LKB1-STRAD-MO25 representa la unidad biológicamente activa, capaz de fosforilar y activar AMPK y al menos otras 12 cinasas pertenecientes a la familia de cinasas relacionadas con AMPK. Varias isoformas de empalme novedosas de STRADα afectan diferencialmente la actividad de LKB1, el ensamblaje del complejo, la localización subcelular de LKB1 y la activación de la vía AMPK dependiente de LKB1. ^{[ 22 ]}

La estructura cristalina del complejo LKB1-STRAD-MO25 se dilucidó mediante cristalografía de rayos X ^{[ 23 ]} y reveló el mecanismo por el cual LKB1 se activa alostéricamente . LKB1 tiene una estructura típica de otras quinasas de proteínas , con dos lóbulos (uno pequeño y otro grande) a cada lado del bolsillo de unión del ligando ATP . STRAD y MO25 cooperan para promover la conformación activa de LKB1. El bucle de activación de LKB1 , un elemento crítico en el proceso de activación de la quinasa , se mantiene en su lugar gracias a MO25 , lo que explica el enorme aumento de la actividad de LKB1 en presencia de STRAD y MO25 .

Se han observado y caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas de este gen. Hay dos isoformas de empalme principales denominadas LKB1 larga (LKB1 _L ) y LKB1 corta (LKB1 _S ). ^{[ 24 ] [ 25 ]} La variante corta de LKB1 se encuentra predominantemente en los testículos .

Se ha demostrado que STK11 interactúa con:

• Paola Marignani (en vida), científica y profesora universitaria, investigadora de la quinasa supresora de tumores LKB1.

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Peutz-Jeghers
• Entradas de OMIM sobre el síndrome de Peutz-Jeghers

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .