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STK3

La serina/treonina-proteína quinasa 3 es una enzima que en humanos está codificada por el gen STK3 . [ 5 ] [ 6 ] Fondo La activación de la proteína quinasa es una respuesta frec...

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La serina/treonina-proteína quinasa 3 es una enzima que en humanos está codificada por el gen STK3 . [ 5 ] [ 6 ]

Fondo

La activación de la proteína quinasa es una respuesta frecuente de las células al tratamiento con factores de crecimiento, sustancias químicas, choque térmico o agentes inductores de apoptosis. Se presume que esta activación de la proteína quinasa permite a las células resistir condiciones ambientales desfavorables. La quinasa Ste20 (sterile 20) de levadura actúa río arriba de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que se activa bajo diversas condiciones de estrés. MST2 se identificó por primera vez como una quinasa similar a Ste20 de levadura en gemación (Creasy y Chernoff, 1996) y posteriormente como una quinasa activada por los agentes proapoptóticos estraurosporina y ligando FAS (MIM 134638) (Taylor et al., 1996; Lee et al., 2001). [suministrado por OMIM] [ 6 ]

Estructura

La proteína quinasa 3 de serina/treonina humana (STK3 o MST2) es un monómero de 56.301 Da [ 7 ] con tres dominios: un dominio SARAH, compuesto por una larga hélice α en el extremo C que, al dimerizarse, forma una hélice enrollada dimérica antiparalela , un dominio inhibidor y un dominio quinasa catalítico en el extremo N. [ 8 ] Se ha descubierto que el dominio SARAH (Salvador/RASSF/Hpo) media las interacciones diméricas entre MST2 y las enzimas RASSF, una clase de supresores tumorales que desempeñan un papel importante en la activación de la apoptosis , así como entre MST2 y SAV1 , un polipéptido no catalítico responsable de llevar a MST2 a una vía apoptótica. [ 9 ] [ 10 ] Cuando el dominio quinasa MST2 está en su estado activo, un residuo de treonina ubicado en una hélice alfa en la posición 180 (T180) se autofosforila. [ 11 ]

Dominios SARAH de MST2 dimerizados con residuos hidrofóbicos marcados

Mecanismo

Activación

STK3 se activa a través de la autofosforilación al dimerizarse consigo misma o heterodimerizarse con su homólogo, MST1 (STK4). [ 12 ] Se ha demostrado que la heterodimerización exhibe una afinidad de unión aproximadamente seis veces más débil que la homodimerización con MST2, así como una actividad quinasa menor en comparación con los homodímeros MST2/MST2 y MST1/MST1. [ 10 ] Además de la activación por estraurosporina y ligando FAS, se ha descubierto que STK3 se activa a través de la disociación de GLRX y tiorredoxina (Trx1) de STK3 bajo estrés oxidativo. [ 12 ] Estudios recientes han demostrado que cuando la caspasa 3 se activa durante la apoptosis, MST2 se escinde, lo que resulta en la eliminación de los dominios reguladores SARAH e inhibidores y, por lo tanto, la regulación de la actividad quinasa de MST2. Debido a que la escisión por la caspasa 3 también escinde la señal de exportación nuclear de MST2 , el fragmento de la quinasa MST2 puede difundirse al núcleo y fosforilar Ser14 de la histona H2B , promoviendo la apoptosis. [ 10 ]

Inactivación

La inactivación de MST2 puede lograrse mediante la inhibición de la homodimerización y autofosforilación de MST2 por c-Raf , que se une al dominio SARAH de MST2. [ 10 ]

Sustratos MST2

En la vía de señalización Hippo de los mamíferos, MST2, junto con su homólogo MST1, actúa como una quinasa ascendente cuya actividad catalítica es responsable de eventos descendentes que conducen a la regulación negativa de genes asociados a la proliferación y al aumento de la transcripción de genes proapoptóticos. [ 12 ] Cuando MST2 se une a SAV1 a través de su dominio SARAH, MST2 fosforila LATS1 / LATS2 con la ayuda de SAV1, MOB1A / MOB1B y Merlin (proteína) . A su vez, LATS1 / LATS2 fosforila e inhibe YAP1 , impidiendo su movimiento al núcleo y la activación de la transcripción de genes proproliferativos, antiapoptóticos y asociados a la migración. En el citoplasma, YAP1 es marcado para su degradación por el complejo SCF . [ 13 ] Además, MST2 fosforila factores de transcripción de la familia FOXO (Forkhead box O), que se difunden al núcleo y activan la transcripción de genes proapoptóticos. [ 12 ]

Relevancia de la enfermedad

En muchos tipos de cáncer, el protooncogén c-Raf se une al dominio SARAH de MST2 e impide la dimerización de MST2 mediada por RASSF1A y la posterior señalización proapoptótica. [ 14 ] Las investigaciones han demostrado que en células con pérdida de PTEN (gen) , un supresor tumoral que frecuentemente está mutado en cánceres, la actividad de Akt se incrementa, lo que resulta en una mayor inactivación de MST2 y una proliferación celular indeseable. [ 15 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000104375 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022329 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Taylor LK, Wang HC, Erikson RL (septiembre de 1996). "Nuevas quinasas de proteínas sensibles al estrés identificadas, Krs-1 y Krs-2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (19): 10099–104 . Bibcode : 1996PNAS...9310099T . doi : 10.1073/pnas.93.19.10099 . PMC 38343. PMID 8816758 .  
  6. 1 2 "Gen Entrez: STK3 serina/treonina quinasa 3 (homólogo de STE20, levadura)" .
  7. ↑ "PhosphoSitePlus: Serina/treonina-proteína quinasa 3 - Información proteica" .
  8. ↑ Liu G, Shi Z, Jiao S, Zhang Z, Wang W, Chen C, Hao Q, Hao Q, Zhang M, Feng M, Xu L, Zhang Z, Zhou Z, Zhang M (marzo de 2014). "La estructura del dominio SARAH de MST2 proporciona información sobre su interacción con RAPL". Journal of Structural Biology . 185 (3): 366–74 . doi : 10.1016/j.jsb.2014.01.008 . PMID 24468289 . 
  9. ^ Sánchez-Sanz G, Tywoniuk B, Matallanas D, Romano D, Nguyen LK, Kholodenko BN, Rosta E, Kolch W, Buchete NV (octubre de 2016). "Interacciones diméricas MST2-RASSF mediadas por el dominio SARAH" . PLOS Biología Computacional . 12 (10) e1005051. Código Bib : 2016PLSCB..12E5051S . doi : 10.1371/journal.pcbi.1005051 . PMC 5055338 . PMID 27716844 .  
  10. 1 2 3 4 Galan JA, Avruch J (septiembre de 2016). " Proteína quinasas MST1/MST2: regulación y funciones fisiológicas" . Biochemistry . 55 (39): 5507– 5519. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00763 . PMC 5479320. PMID 27618557 .  
  11. ↑ Ni L, et al. (octubre de 2013). "Base estructural para la autoactivación de la quinasa Mst2 humana y su regulación por RASSF5" . Structure . 21 (10): 1757–1768 . doi : 10.1016/j.str.2013.07.008 . PMC 3797246. PMID 23972470 .   
  12. 1 2 3 4 Lessard-Beaudoin M, Laroche M, Loudghi A, Demers MJ, Denault JB, Grenier G, Riechers SP, Wanker EE, Graham RK (noviembre de 2016). "Alteración específica de órganos en la expresión de caspasas y proteólisis de STK3 durante el proceso de envejecimiento" (PDF) . Neurobiología del envejecimiento . 47 : 50–62 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.003 . PMID 27552481. S2CID 3930860 .  
  13. ↑ Meng Z, Moroishi T, Guan K (enero de 2016). " Mecanismos de regulación de la vía Hippo" . Genes Dev . 30 (1): 1– 17. doi : 10.1101/gad.274027.115 . PMC 4701972. PMID 26728553 .  
  14. ^ Nguyen LK, Matallanas DG, Romano D, Kholodenko BN, Kolch W (enero de 2015). "Competir para coordinar las decisiones sobre el destino de las células: el dispositivo de señalización MST2-Raf-1" . Ciclo Celular . 14 (2): 189– 199. doi : 10.4161/15384101.2014.973743 . PMC 4353221 . PMID 25607644 .  
  15. ↑ Romano D, Matallanas D, Weitsman G, Preisinger C, Ng T, Kolch W (febrero de 2010). "La quinasa proapoptótica MST2 coordina la comunicación cruzada de señalización entre RASSF1A, Raf-1 y Akt" . Cancer Res . 70 (3): 1195–1203 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-3147 . PMC 2880716. PMID 20086174 .  

Lecturas adicionales

  • Creasy CL, Chernoff J (septiembre de 1995). "Clonación y caracterización de una proteína quinasa humana con homología a Ste20" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (37): 21695–700 . doi : 10.1074/jbc.270.37.21695 . PMID 7665586 . 
  • Schultz SJ, Nigg EA (octubre de 1993). "Identificación de 21 nuevas proteínas quinasas humanas, incluyendo 3 miembros de una familia relacionada con el regulador del ciclo celular nimA de Aspergillus nidulans". Cell Growth & Differentiation . 4 (10): 821– 30. PMID 8274451 . 
  • Creasy CL, Chernoff J (diciembre de 1995). "Clonación y caracterización de un miembro de la subfamilia MST de quinasas tipo Ste20". Gene . 167 ( 1–2 ): 303–6 . doi : 10.1016/0378-1119(95)00653-2 . PMID 8566796 . 
  • Bren A, Welch M, Blat Y, Eisenbach M (septiembre de 1996). "Terminación de la señal en la quimiotaxis bacteriana: CheZ media la desfosforilación de CheY libre en lugar de unido al interruptor" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (19): 10090–3 . Bibcode : 1996PNAS...9310090B . doi : 10.1073/ pnas.93.19.10090 . PMC 38341. PMID 8816756 .  
  • Wang HC, Fecteau KA (agosto de 2000). "Detección de una nueva proteína quinasa dependiente de la quiescencia" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (33): 25850–7 . doi : 10.1074/jbc.M000818200 . PMID 10840030 . 
  • Lee KK, Ohyama T, Yajima N, Tsubuki S, Yonehara S (junio de 2001). "MST, un sustrato fisiológico de caspasa, sensibiliza altamente la apoptosis tanto aguas arriba como aguas abajo de la activación de la caspasa" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (22): 19276–85 . doi : 10.1074/jbc.M005109200 . PMID 11278283 . 
  • De Souza PM, Kankaanranta H, Michael A, Barnes PJ, Giembycz MA, Lindsay MA (mayo de 2002). "La escisión y activación de Mst1 catalizada por caspasas se correlaciona con la apoptosis de eosinófilos pero no de neutrófilos". Blood . 99 ( 9): 3432–8 . doi : 10.1182/blood.V99.9.3432 . PMID 11964314. S2CID 8728566 .  
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  • Seidel C, Schagdarsurengin U, Blümke K, Würl P, Pfeifer GP, Hauptmann S, Taubert H, Dammann R (octubre de 2007). "Hipermetilación frecuente de MST1 y MST2 en el sarcoma de tejidos blandos". Molecular Carcinogenesis . 46 (10): 865–71 . doi : 10.1002/mc.20317 . PMID 17538946. S2CID 36848574 .  
  • Matallanas D, Romano D, Yee K, Meissl K, Kucerova L, Piazzolla D, Baccarini M, Vass JK, Kolch W, O'neill E (septiembre de 2007). "RASSF1A induce apoptosis a través de una vía MST2 que dirige la transcripción proapoptótica por la proteína supresora de tumores p73" . Molecular Cell . 27 (6): 962–75 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.08.008 . PMC 2821687. PMID 17889669 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13188 (serina/treonina-proteína quinasa 3) en el PDBe-KB .