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SYNGAP1

La proteína 1 activadora de GTPasa Ras sináptica , también conocida como Ras-GAP 1 sináptica o SYNGAP1 , es una proteína codificada en humanos por el gen SYNGAP1 . [ 5 ] [ 6 ] [...

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La proteína 1 activadora de GTPasa Ras sináptica , también conocida como Ras-GAP 1 sináptica o SYNGAP1 , es una proteína codificada en humanos por el gen SYNGAP1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] SYNGAP1 es una proteína activadora de GTPasa Ras fundamental para el desarrollo de la cognición y el correcto funcionamiento de la sinapsis . Las mutaciones en humanos pueden causar discapacidad intelectual , epilepsia , autismo y déficits en el procesamiento sensorial .

Función

SynGAP1 es una proteína compleja con varias funciones que pueden ser reguladas temporalmente a través de isoformas complejas . [ 8 ] Una función bien documentada de SynGAP1 implica la plasticidad sináptica mediada por el receptor NMDA y la inserción en la membrana de los receptores AMPA a través de la supresión de las vías de señalización ascendentes. [ 9 ] Sin embargo, también se ha demostrado que SynGAP1 funciona cooperativamente con Unc51.1 en la formación de axones . [ 10 ] Una forma en que SynGAP1 afecta estos procesos es a través de la vía de señalización de la MAP quinasa mediante la atenuación de la señalización de Ras . [ 11 ] Sin embargo, se ha demostrado que el empalme alternativo y los múltiples sitios de inicio de la traducción causan efectos opuestos, lo que ilustra la importancia de múltiples dominios funcionales que residen dentro de los extremos c y n. Por ejemplo, la expresión de una variante α1 o α2 del extremo c de SynGAP1 aumentará o disminuirá la fuerza sináptica, respectivamente. [ 8 ] En general, SynGAP1 es esencial para el desarrollo y la supervivencia, lo cual es evidente ya que los ratones knockout mueren perinatalmente. [ 12 ]

Desarrollo y maduración de las espinas dendríticas

Se ha demostrado que SynGAP1 se localiza en la densidad postsináptica en las espinas dendríticas de las sinapsis excitatorias. [ 6 ] Las neuronas cultivadas de ratones knockout heterocigotos y homocigotos de SynGAP muestran una maduración acelerada de las espinas dendríticas , incluyendo un aumento en el tamaño general de la espina, lo que produce espinas más en forma de hongo y menos cortas. [ 9 ] [ 11 ] [ 13 ] Las cabezas de las espinas se agrandan debido al aumento de la fosforilación de la cofilina , lo que lleva a una disminución en la fragmentación y el recambio de la actina F. [ 14 ] El aumento del tamaño de las espinas dendríticas también correspondió a un aumento en los AMPAR unidos a la membrana o una disminución en las sinapsis silentes . Estas neuronas mostraron una mayor frecuencia y mayores amplitudes de potenciales postsinápticos excitatorios miniatura (mEPSP). [ 13 ] Los modelos de ratones con mutaciones específicas de dominio provocaron hiperactividad neonatal del circuito trisináptico del hipocampo. Las mutaciones tuvieron el mayor impacto durante las primeras 3 semanas de desarrollo, y la reversión de las mutaciones en adultos no mejoró el comportamiento ni la cognición. [ 9 ]

Importancia clínica

Se han identificado varias mutaciones en el gen SYNGAP1 como causa de discapacidad intelectual. La discapacidad intelectual a veces se asocia con síndromes de otros defectos causados ​​por el mismo gen, pero la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 no lo está; por lo tanto, se denomina discapacidad intelectual no sindrómica. Dado que ninguno de los padres de los niños con esta afección presenta la mutación, esto significa que se trató de una mutación esporádica que ocurrió durante la división de los gametos de los padres ( meiosis ) o la fecundación del óvulo. Es una mutación dominante , lo que significa que el individuo tendrá una discapacidad del desarrollo incluso si solo un alelo está mutado. [ 15 ]

También se han encontrado mutaciones en este gen asociadas a casos de encefalopatías del desarrollo y epilépticas , trastorno del espectro autista y déficits en el procesamiento sensorial relacionados con el tacto. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

La epilepsia en este trastorno es característica, ya que combina mioclonías palpebrales con ausencias y crisis mioclónicas-atónicas. Las crisis suelen desencadenarse al comer. [ 19 ] [ 20 ]

Tratamiento con estatinas

Una terapia causal fue la primera exitosa a nivel mundial, desarrollada por el grupo del Prof. Gerhard Kluger y probada en la Schön Klinik de Vogtareuth con estatinas . En este proceso, la vía RAS , que se encuentra hiperactiva en la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1, se inhibe mediante estatinas . El grupo del Prof. Gerhard Kluger está preparando estudios clínicos adicionales. [ 21 ]

Excitotoxicidad

En un modelo animal de accidente cerebrovascular , se encontró que los ratones deficientes en tau tenían niveles aumentados de SYNGAP1, que inhibía la señalización Ras/ERK , lo que resultó en una reducción del daño cerebral excitotóxico . [ 22 ] Se encontró que en ausencia de tau, SYNGAP1 se une más fácilmente a PSD-95 , que suprime la activación de Ras mediada por el receptor NMDA en la postsinapsis.

Interacciones

Se ha demostrado que SYNGAP1 interactúa con DLG3 [ 6 ] y ULK1 . [ 10 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000067629 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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