Oxidación de Saegusa-Ito

La oxidación de Saegusa-Ito es una reacción química utilizada en química orgánica . Fue descubierta en 1978 por Takeo Saegusa y Yoshihiko Ito como un método para introducir insaturación α-β en compuestos carbonílicos . ^{[ 1 ]} La reacción, tal como se informó originalmente, implicaba la formación de un éter de silil enol seguido de un tratamiento con acetato de paladio(II) y benzoquinona para producir la enona correspondiente . La publicación original señaló su utilidad para la regeneración de la insaturación después de la adición 1,4 con nucleófilos como los organocupratos .

Para sustratos acíclicos, la reacción produce exclusivamente el producto termodinámico E-olefina .

Este descubrimiento fue precedido casi ocho años antes por un informe que indicaba que el tratamiento de cetonas no activadas con acetato de paladio producía los mismos productos con bajos rendimientos. ^{[ 2 ]} La principal mejora aportada por Saegusa e Ito fue el reconocimiento de que la forma enólica era la especie reactiva, desarrollando un método basado en éteres de silil enol.

La benzoquinona se utiliza como oxidante de sacrificio para regenerar el paladio(II) a partir de su forma reducida paladio(0), de modo que se requiere una menor cantidad de acetato de paladio(II) costoso al principio. Las condiciones de reacción y las purificaciones podrían simplificarse utilizando un exceso de acetato de paladio(II) sin benzoquinona. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Dado que la reacción normalmente emplea cantidades casi estequiométricas de paladio y, por lo tanto, a menudo se considera demasiado costosa para uso industrial, se han realizado algunos avances en el desarrollo de variantes catalíticas . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} A pesar de esta limitación, la oxidación de Saegusa se ha utilizado en varias síntesis como un método suave, de etapa tardía, para introducir funcionalidad en moléculas complejas.

El mecanismo de la oxidación de Saegusa-Ito implica la coordinación del paladio con la enololefina, seguida de la pérdida del grupo sililo y la formación de un complejo oxoalil-paladio. La eliminación de β-hidruro produce el complejo de enona de hidruro de paladio que, tras la eliminación reductiva, produce el producto junto con ácido acético y Pd⁰ ^. [ ^{8 ] La} reversibilidad de la etapa de eliminación permite el equilibrio , lo que conduce a la selectividad E termodinámica en sustratos acíclicos. Se ha demostrado que el producto puede formar un complejo estable de Pd⁰ ^- olefina, lo que podría explicar la dificultad de reoxidación observada en las variantes catalíticas de la reacción. ^{[ 9 ]}

La amplia aplicabilidad de la oxidación de Saegusa-Ito se ejemplifica con su uso en varias síntesis clásicas de moléculas complejas. La síntesis de morfina realizada por Tohru Fukuyama en 2006 es un ejemplo de ello, en la que la transformación tolera la presencia de sustituyentes carbamato y éter . ^{[ 10 ]}

La síntesis de (+) y (-) peribisina realizada por Samuel J. Danishefsky comenzó con una oxidación de Saegusa-Ito del aducto de Diels-Alder de carvona y 3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno para obtener la enona que se muestra a continuación. En este caso, la oxidación toleró la presencia de grupos alqueno y carbonilo . ^{[ 11 ]}

La síntesis de galantamina, medicamento para la enfermedad de Alzheimer , realizada por Yong Qiang Tu, también utilizó esta reacción en presencia de un grupo acetal sensible al ácido. ^{[ 12 ]}

La síntesis de laurenino de Larry E. Overman utiliza una oxidación en un solo paso con clorocromato de piridinio seguida de una oxidación de Saegusa, tolerando la presencia de un halógeno y un sulfonato . ^{[ 13 ]}

La síntesis de sambutoxina descrita por David Williams utiliza una novedosa oxidación de Saegusa-Ito que involucra una fracción enólica no protegida . El producto enónico se ciclizó in situ para regenerar el enol y formar el anillo de tetrahidropirano . La posterior desprotección del grupo metoximetilo proporcionó el producto natural . ^{[ 14 ]}

La gran mayoría de las mejoras a esta reacción se han centrado en lograr que la transformación sea catalítica con respecto a la sal de paladio, principalmente debido a su elevado coste. Las condiciones originales, si bien técnicamente son catalíticas, aún requieren un 50  % molar de acetato de paladio(II), lo que eleva el coste a niveles prohibitivos para síntesis a gran escala.

Los principales avances en las versiones catalíticas de esta reacción se han orientado hacia el uso de cooxidantes que regeneran eficazmente las especies de paladio(II). En concreto, se han desarrollado condiciones que emplean oxígeno atmosférico y carbonato de alilo estequiométrico.

Con respecto al primero, el método desarrollado por Larock en 1995 representa un método ambientalmente atractivo y económico como sustituto catalítico de la oxidación de Saegusa-Ito. ^{[ 15 ]}

Este método presenta largos tiempos de reacción y a menudo produce rendimientos significativamente menores que el equivalente estequiométrico, como se muestra en la síntesis de platyphillide realizada por Nishida. El contraste entre ambos métodos pone de manifiesto las deficiencias del método catalítico. ^{[ 16 ]}

También se han desarrollado variantes catalíticas que emplean dialilcarbonato estequiométrico y otros carbonatos alílicos, principalmente por Jiro Tsuji . Para estas, la elección del disolvente es esencial: los disolventes de nitrilo producen las enonas deseadas, mientras que los disolventes etéreos producen α-alilcetonas. ^{[ 17 ]}

Este último método ha tenido mayor éxito como herramienta sintética, sobre todo en la síntesis total de Shibasaki del famoso veneno estricnina . ^{[ 18 ]}

A pesar de estos métodos, aún queda mucho trabajo por hacer en lo que respecta a la instalación catalítica de la insaturación α-β.