Satraplatino

Satraplatino ( DCI , nombre en clave JM216 ) es un agente antineoplásico a base de platino que estaba en investigación como tratamiento para pacientes con cáncer de próstata avanzado que no habían respondido a la quimioterapia previa . Aún no ha recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . ^{[ 1 ]} Mencionado por primera vez en la literatura médica en 1993, ^{[ 2 ]} el satraplatino es el primer fármaco quimioterapéutico a base de platino de administración oral; ^{[ 3 ]} otros análogos de platino disponibles — cisplatino , carboplatino y oxaliplatino — deben administrarse por vía intravenosa .

El fármaco también se ha utilizado en el tratamiento de cánceres de pulmón y ovario. El mecanismo de acción propuesto consiste en que el compuesto se une al ADN de las células cancerosas, impidiendo su división . ^{[ 4 ]}

El mecanismo de acción propuesto consiste en que el compuesto se une al ADN de las células cancerosas, impidiendo su división . Además, algunas líneas celulares tumorales resistentes al cisplatino mostraron sensibilidad al tratamiento con satraplatino in vitro. Esto podría deberse a una alteración en el mecanismo de captación celular (el satraplatino se absorbe por difusión pasiva en lugar de por transporte activo, como ocurre con el cisplatino).

Satraplatino se ha desarrollado para el tratamiento de hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración por varias razones. Su relativa facilidad de administración, la posible falta de resistencia cruzada con otros agentes de platino, los beneficios clínicos observados en estudios iniciales sobre cáncer de próstata y una necesidad no cubierta en esta población de pacientes tras el fracaso del docetaxel en ese momento. El único ensayo de fase III con satraplatino (ensayo SPARC) se realizó en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) previamente tratado, revelando una reducción del 33 % en el riesgo de progresión o muerte en comparación con un placebo. ^{[ 5 ]} Sin embargo, no se observó ninguna diferencia en la supervivencia global. Aún no se ha logrado una indicación aprobada por la FDA o la EMA .

El satraplatino parece tener actividad clínica contra diversos tipos de cáncer, como el cáncer de mama , el cáncer de próstata y el cáncer de pulmón .

Especialmente en combinación con radioterapia, parece tener buena eficacia en combinación para el cáncer de pulmón y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. En un estudio de fase I de la Universidad de Vanderbilt, siete de ocho pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, que fueron tratados con 10 a 30  mg de satraplatino tres veces por semana simultáneamente con radioterapia, lograron una respuesta completa. ^{[ 6 ]}

El satraplatino tiene un perfil de toxicidad similar al del carboplatino, sin que se haya observado nefrotoxicidad, neurotoxicidad ni ototoxicidad. Además, se tolera mucho mejor que el cisplatino y no requiere hidratación para cada dosis. Se observa una hematotoxicidad algo más intensa. Anemia , diarrea, estreñimiento, náuseas o vómitos, mayor riesgo de infección y hematomas. ^{[ 7 ]}

• Trombo : El cáncer puede aumentar el riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo, y la quimioterapia puede incrementarlo aún más. Un coágulo sanguíneo puede causar síntomas como dolor, enrojecimiento e hinchazón en una pierna, o dificultad para respirar y dolor en el pecho. La mayoría de los coágulos se pueden tratar con medicamentos anticoagulantes.
• Fertilidad : El satraplatino puede afectar la capacidad de una persona para quedar embarazada y puede causar esterilidad en los hombres.
• Uso de anticonceptivos : El satraplatino puede dañar al feto en desarrollo. Es importante usar un método anticonceptivo eficaz mientras se toma este medicamento y durante al menos algunos meses después ^{[ 7 ].}

Muchos tumores humanos, incluidos los cánceres testiculares, de vejiga, de pulmón, de cabeza, de cuello y cervicales, se han tratado con compuestos de platino. ^{[ 7 ]} Una de las principales desventajas de estos compuestos es que todos los análogos de platino comercializados deben administrarse mediante infusión intravenosa debido a los graves efectos limitantes de la dosis. Se descubrió una resistencia adquirida al cisplatino/carboplatino en el cáncer de ovario debido a la cantidad insuficiente de platino que llega al ADN diana o a la falta de inducción de la muerte celular. Estos inconvenientes llevaron al desarrollo de la siguiente generación de análogos de platino, como el satraplatino . ^{[ 7 ]}

El satraplatino es un profármaco, lo que significa que se metaboliza en el cuerpo y se transforma en su forma activa. Los dos grupos acetato polares del satraplatino aumentan su biodisponibilidad , lo que permite que una gran fracción de la dosis administrada llegue al torrente sanguíneo, donde comienza su metabolismo. Una vez en el torrente sanguíneo, el fármaco pierde sus grupos acetato. En este punto, el fármaco es estructuralmente similar al cisplatino, con la excepción de un grupo ciclohexilamina en lugar de un grupo amina. Dado que el fármaco ahora es estructuralmente similar al cisplatino, su mecanismo de acción también es muy similar. Los átomos de cloro se desplazan y el átomo de platino del fármaco se une a los residuos de guanina en el ADN. Esto, lamentablemente, ocurre no solo en las células cancerosas, sino también en otras células normales, causando algunos de los efectos secundarios graves. Al unirse a los residuos de guanina, el satraplatino inhibe la replicación y transcripción del ADN, lo que conduce a la apoptosis . La diferencia del satraplatino radica en su grupo ciclohexilamina. En el cisplatino, los dos grupos amina son simétricos, mientras que la ciclohexamina del satraplatino lo hace asimétrico, lo que contribuye a algunas de las propiedades especiales del fármaco. ^{[ 3 ]}

Un problema importante con el cisplatino y otros fármacos anticancerígenos a base de platino es que el cuerpo puede desarrollar resistencia a ellos. Una de las principales formas en que esto ocurre es a través de la vía de reparación por escisión de nucleótidos de los mamíferos, que repara el ADN dañado. Sin embargo, algunos estudios muestran que el satraplatino, en comparación con otros fármacos anticancerígenos de platino, puede ser difícil de detectar y no es reconocido por las proteínas de reparación del ADN debido a los diferentes aductos en la molécula (ciclohexamina). Dado que el satraplatino no es reconocido por las proteínas de reparación del ADN, este permanece dañado, no puede replicarse, la célula muere y se resuelve el problema de la resistencia. ^{[ 3 ]}

Los experimentos in vitro han demostrado que el satraplatino es más eficaz en cánceres hematológicos bien definidos que el cisplatino. La deficiencia de MTAP y la mutación del gen Bcl-2 se identificaron como biomarcadores de mayor eficacia. ^{[ 8 ]}