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Funciones de puntuación para el acoplamiento

En los campos de la química computacional y el modelado molecular , las funciones de puntuación son funciones matemáticas que se utilizan para predecir aproximadamente la afinid...

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En los campos de la química computacional y el modelado molecular , las funciones de puntuación son funciones matemáticas que se utilizan para predecir aproximadamente la afinidad de unión entre dos moléculas después de que se han acoplado . Lo más común es que una de las moléculas sea un compuesto orgánico pequeño , como un fármaco , y la segunda sea el objetivo biológico del fármaco, como un receptor de proteínas . [1] Las funciones de puntuación también se han desarrollado para predecir la fuerza de las interacciones intermoleculares entre dos proteínas [2] o entre proteínas y ADN . [3]

Utilidad

Las funciones de puntuación se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos y otras aplicaciones de modelado molecular . Entre ellas se incluyen: [4]

Una alternativa potencialmente más confiable pero mucho más exigente computacionalmente que las funciones de puntuación son los cálculos de perturbación de energía libre . [8]

Prerrequisitos

Las funciones de puntuación normalmente se parametrizan (o entrenan) frente a un conjunto de datos que consiste en afinidades de unión determinadas experimentalmente entre especies moleculares similares a la especie que se desea predecir.

Para los métodos que se utilizan actualmente y que pretenden predecir las afinidades de los ligandos por las proteínas, primero se debe conocer o predecir lo siguiente:

  • Estructura terciaria de las proteínas : disposición de los átomos de proteínas en el espacio tridimensional. Las estructuras de las proteínas pueden determinarse mediante técnicas experimentales, como la cristalografía de rayos X o los métodos de RMN en fase de solución , o predecirse mediante modelos de homología .
  • Conformación activa del ligando : forma tridimensional del ligando cuando se une a la proteína.
  • Modo de enlace : orientación de los dos socios de enlace entre sí en el complejo.

La información anterior proporciona la estructura tridimensional del complejo. En función de esta estructura, la función de puntuación puede estimar la fuerza de la asociación entre las dos moléculas del complejo utilizando uno de los métodos que se describen a continuación. Por último, la función de puntuación puede utilizarse para ayudar a predecir tanto el modo de unión como la conformación activa de la molécula pequeña del complejo o, alternativamente, puede utilizarse una función más simple y computacionalmente más rápida en el proceso de acoplamiento.

Clases

Hay cuatro clases generales de funciones de puntuación: [9] [10] [11]

  • Campo de fuerza : las afinidades se estiman sumando la fuerza de las interacciones intermoleculares de van der Waals y electrostáticas entre todos los átomos de las dos moléculas en el complejo utilizando un campo de fuerza . Las energías intramoleculares (también denominadas energía de tensión ) de los dos socios de unión también se incluyen con frecuencia. Finalmente, dado que la unión normalmente tiene lugar en presencia de agua, las energías de desolvatación del ligando y de la proteína a veces se tienen en cuenta utilizando métodos de solvatación implícitos como GBSA o PBSA . [12]
  • Empírica : basada en el recuento de la cantidad de diversos tipos de interacciones entre los dos socios de unión. [6] El recuento puede basarse en la cantidad de átomos de ligando y receptor en contacto entre sí o mediante el cálculo del cambio en el área de superficie accesible al solvente (ΔSASA) en el complejo en comparación con el ligando y la proteína no complejados. Los coeficientes de la función de puntuación generalmente se ajustan utilizando métodos de regresión lineal múltiple . Estos términos de interacción de la función pueden incluir, por ejemplo:
    • hidrófobo — contactos hidrófobos (favorables),
    • contactos hidrófobos e hidrófilos (desfavorables) (Representa enlaces de hidrógeno no cumplidos, que son una importante contribución entálpica a la unión. [13] Un enlace de hidrógeno perdido puede explicar entre 1 y 2 órdenes de magnitud en la afinidad de unión. [14] ),
    • Número de enlaces de hidrógeno (contribución favorable a la afinidad, especialmente si está protegido del disolvente; si el disolvente está expuesto, no hay contribución),
    • Número de enlaces rotativos inmovilizados en la formación del complejo (contribución desfavorable a la entropía conformacional ).
  • Basado en el conocimiento : basado en observaciones estadísticas de contactos intermoleculares cercanos en grandes bases de datos 3D (como la Base de Datos Estructural de Cambridge o el Banco de Datos de Proteínas ) que se utilizan para derivar" potenciales de fuerza media " estadísticos . Este método se basa en el supuesto de que las interacciones intermoleculares cercanas entre ciertos tipos de átomos o grupos funcionales que ocurren con mayor frecuencia de lo que se esperaría por una distribución aleatoria probablemente sean energéticamente favorables y, por lo tanto, contribuyan favorablemente a la afinidad de enlace. [15]
  • Aprendizaje automático : a diferencia de estas funciones de puntuación clásicas, las funciones de puntuación de aprendizaje automático se caracterizan por no asumir una forma funcional predeterminada para la relación entre la afinidad de unión y las características estructurales que describen el complejo proteína-ligando. [16] De esta manera, la forma funcional se infiere directamente de los datos. Se ha descubierto de manera consistente que las funciones de puntuación de aprendizaje automático superan a las funciones de puntuación clásicas en la predicción de la afinidad de unión de diversos complejos proteína-ligando. [17] [18] Este también ha sido el caso para los complejos específicos del objetivo, [19] [20] aunque la ventaja depende del objetivo y depende principalmente del volumen de datos relevantes disponibles. [11] [21] Cuando se tiene el cuidado adecuado, las funciones de puntuación de aprendizaje automático tienden a superar con creces a las funciones de puntuación clásicas en el problema relacionado de la detección virtual basada en la estructura. [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Además, si hay datos específicos disponibles para el objetivo, esta brecha de rendimiento se amplía. [30] Estas revisiones proporcionan una descripción general más amplia sobre las funciones de puntuación de aprendizaje automático para el diseño de fármacos basado en la estructura. [11] [31] [32] [33] La elección de señuelos para un objetivo determinado es uno de los factores más importantes para entrenar y probar cualquier función de puntuación. [34]

Los tres primeros tipos, de campo de fuerza, empíricos y basados ​​en el conocimiento, se conocen comúnmente como funciones de puntuación clásicas y se caracterizan por suponer que sus contribuciones a la unión se combinan linealmente. Debido a esta restricción, las funciones de puntuación clásicas no pueden aprovechar grandes cantidades de datos de entrenamiento. [35]

Refinamiento

Dado que las diferentes funciones de puntuación son relativamente colineales, las funciones de puntuación de consenso pueden no mejorar la precisión significativamente. [36] Esta afirmación iba en cierta medida en contra de la opinión predominante en el campo, ya que estudios anteriores habían sugerido que la puntuación de consenso era beneficiosa. [37]

Una función de puntuación perfecta sería capaz de predecir la energía libre de enlace entre el ligando y su diana. Pero en realidad, tanto los métodos computacionales como los recursos computacionales imponen restricciones a este objetivo. Por lo tanto, la mayoría de las veces se seleccionan métodos que minimizan la cantidad de ligandos falsos positivos y falsos negativos. En los casos en los que se dispone de un conjunto de datos de entrenamiento experimental de estructuras y constantes de enlace, se ha desarrollado un método simple para refinar la función de puntuación utilizada en el acoplamiento molecular. [38]

Referencias

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