Sistema de segundo mensajero

Los segundos mensajeros son moléculas de señalización intracelular liberadas por la célula diana en respuesta a la exposición a moléculas de señalización extracelular: los primeros mensajeros . (Las señales intercelulares, una forma no local de señalización celular que abarca tanto a los primeros como a los segundos mensajeros, se clasifican como autocrinas , yuxtacrinas , paracrinas y endocrinas según el alcance de la señal). Los segundos mensajeros desencadenan cambios fisiológicos a nivel celular, como proliferación , diferenciación , migración, supervivencia, apoptosis y despolarización .

Son uno de los desencadenantes de las cascadas de transducción de señales intracelulares . ^{[ 1 ]}

Ejemplos de moléculas de segundos mensajeros incluyen AMP cíclico , GMP cíclico , inositol trifosfato , diacilglicerol y calcio . ^{[ 2 ]} Los primeros mensajeros son factores extracelulares, a menudo hormonas o neurotransmisores , como la epinefrina , la hormona del crecimiento y la serotonina . Debido a que las hormonas peptídicas y los neurotransmisores suelen ser moléculas bioquímicamente hidrofílicas , estos primeros mensajeros pueden no cruzar físicamente la bicapa fosfolipídica para iniciar cambios dentro de la célula directamente, a diferencia de las hormonas esteroides , que generalmente lo hacen. Esta limitación funcional requiere que la célula tenga mecanismos de transducción de señales para transducir el primer mensajero en segundos mensajeros, de modo que la señal extracelular pueda propagarse intracelularmente. Una característica importante del sistema de señalización de segundos mensajeros es que los segundos mensajeros pueden acoplarse aguas abajo a cascadas de quinasas multicíclicas para amplificar enormemente la fuerza de la señal original del primer mensajero. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Por ejemplo, las señales RasGTP se vinculan con la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) para amplificar la activación alostérica de factores de transcripción proliferativos como Myc y CREB .

Earl Wilbur Sutherland Jr. descubrió los segundos mensajeros, por lo que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1971. Sutherland observó que la epinefrina estimulaba al hígado para convertir el glucógeno en glucosa (azúcar) en las células hepáticas, pero la epinefrina por sí sola no lo convertía. Descubrió que la epinefrina debía activar un segundo mensajero, el AMP cíclico , para que el hígado convirtiera el glucógeno en glucosa. ^{[ 5 ]} Los mecanismos fueron desarrollados en detalle por Martin Rodbell y Alfred G. Gilman , quienes ganaron el Premio Nobel de 1994. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Los sistemas de mensajeros secundarios pueden ser sintetizados y activados por enzimas, por ejemplo, las ciclasas que sintetizan nucleótidos cíclicos , o mediante la apertura de canales iónicos que permiten la entrada de iones metálicos, como en la señalización ^de Ca²⁺ . Estas pequeñas moléculas se unen y activan quinasas de proteínas, canales iónicos y otras proteínas, continuando así la cascada de señalización.

Existen tres tipos básicos de moléculas mensajeras secundarias:

• Moléculas hidrofóbicas : moléculas insolubles en agua, como el diacilglicerol y los fosfatidilinositoles , que están asociadas a la membrana y se difunden desde la membrana plasmática hacia el espacio intermembrana, donde pueden alcanzar y regular las proteínas efectoras asociadas a la membrana .
• Moléculas hidrofílicas : moléculas solubles en agua, como el AMPc , el GMPc , _el IP3 y el Ca2 ⁺ , que se encuentran dentro del citosol .
• Gases : óxido nítrico (NO) , monóxido de carbono (CO) y sulfuro de hidrógeno (H₂S ₎ que pueden difundirse tanto a través del citosol como a través de las membranas celulares .

Estos mensajeros intracelulares tienen algunas propiedades en común:

• Pueden sintetizarse/liberarse y descomponerse nuevamente en reacciones específicas mediante enzimas o canales iónicos.
• Algunos (como el Ca ²⁺ ) pueden almacenarse en orgánulos especiales y liberarse rápidamente cuando sea necesario.
• Su producción, liberación y destrucción pueden localizarse , lo que permite a la célula limitar el espacio y el tiempo de la actividad de la señal.

Existen varios sistemas de mensajeros secundarios diferentes ( sistema de AMPc , sistema de fosfoinositol y sistema de ácido araquidónico ), pero todos son bastante similares en su mecanismo general, aunque las sustancias involucradas y los efectos generales pueden variar.

En la mayoría de los casos, un ligando se une a un receptor de la superficie celular . Esta unión provoca un cambio conformacional en el receptor, el cual puede afectar su actividad y dar lugar a la producción de segundos mensajeros activos.

En el caso de los receptores acoplados a proteínas G , el cambio conformacional expone un sitio de unión para una proteína G. La proteína G (llamada así por las moléculas de GDP y GTP que se unen a ella) está unida a la membrana interna de la célula y consta de tres subunidades: alfa, beta y gamma. La proteína G se conoce como el " transductor ".

Cuando la proteína G se une al receptor, puede intercambiar una molécula de GDP (difosfato de guanosina) en su subunidad alfa por una molécula de GTP (trifosfato de guanosina). Tras este intercambio, la subunidad alfa del transductor de la proteína G se separa de las subunidades beta y gamma, permaneciendo todas las partes unidas a la membrana. La subunidad alfa, ahora libre para desplazarse a lo largo de la membrana interna, finalmente entra en contacto con otro receptor de la superficie celular: el "efector primario".

El efector primario realiza entonces una acción que genera una señal que puede difundirse dentro de la célula. Esta señal se denomina «segundo mensajero» (o mensajero secundario). El mensajero secundario puede activar un «efector secundario» cuyos efectos dependen del sistema de mensajeros secundarios específico.

Los iones de calcio son un tipo de segundos mensajeros y son responsables de muchas funciones fisiológicas importantes, como la contracción muscular , la fecundación y la liberación de neurotransmisores. Normalmente, los iones se encuentran unidos o almacenados en componentes intracelulares (como el retículo endoplasmático ) y pueden liberarse durante la transducción de señales. La enzima fosfolipasa C produce diacilglicerol e inositol trifosfato , lo que aumenta la permeabilidad de los iones de calcio a la membrana. La proteína G activa abre los canales de calcio para permitir que los iones de calcio entren en la membrana plasmática. El otro producto de la fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa la proteína quinasa C , que participa en la activación del AMPc (otro segundo mensajero).

_El IP3 , el DAG y el Ca2 ⁺ son segundos mensajeros en la vía del fosfoinositol. Esta vía comienza con la unión de mensajeros primarios extracelulares, como la epinefrina, la acetilcolina y las hormonas AGT, GnRH, GHRH, oxitocina y TRH, a sus respectivos receptores. La epinefrina se une al receptor acoplado a proteína (GPCR) α1 GTPasa y la acetilcolina se une a los GPCR M1 y M2. ^{[ 8 ]}

Binding of a primary messenger to these receptors results in conformational change of the receptor. The α subunit, with the help of guanine nucleotide exchange factors (GEFS), releases GDP, and binds GTP, resulting in the dissociation of the subunit and subsequent activation.^[9] The activated α subunit activates phospholipase C, which hydrolyzes membrane bound phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂), resulting in the formation of secondary messengers diacylglycerol (DAG) and inositol-1,4,5-triphosphate (IP₃).^[10] IP₃ binds to calcium pumps on ER, transporting Ca²⁺, another second messenger, into the cytoplasm.^[11][12] Ca²⁺ ultimately binds to many proteins, activating a cascade of enzymatic pathways.

• Kimball J. "Segundos mensajeros" . Archivado del original el 7 de febrero de 2006. Recuperado el 10 de febrero de 2006 .
• Animación: Segundo mensajero: cAMP