Hidrogeles autocurativos

Los hidrogeles autorreparadores son un tipo especializado de hidrogel polimérico . Un hidrogel es un gel polimérico macromolecular construido a partir de una red de cadenas poliméricas reticuladas. Los hidrogeles se sintetizan a partir de monómeros hidrófilos mediante crecimiento en cadena o por etapas, junto con un reticulante funcional para promover la formación de la red. Una estructura similar a una red junto con imperfecciones vacías mejoran la capacidad del hidrogel para absorber grandes cantidades de agua a través de enlaces de hidrógeno . Como resultado, los hidrogeles, al igual que los autorreparadores, desarrollan propiedades mecánicas características firmes pero elásticas . La autocuración se refiere a la formación espontánea de nuevos enlaces cuando se rompen los enlaces antiguos dentro de un material. La estructura del hidrogel junto con las fuerzas de atracción electrostática impulsan la formación de nuevos enlaces a través de una cadena lateral colgante covalente reconstructiva o un enlace de hidrógeno no covalente. Estas propiedades similares a la carne han motivado la investigación y el desarrollo de hidrogeles autorreparadores en campos como la ingeniería de tejidos reconstructivos como andamiaje, así como su uso en aplicaciones pasivas y preventivas.

Se pueden utilizar distintos métodos de polimerización para sintetizar las cadenas de polímeros que forman los hidrogeles. Sus propiedades dependen de cómo se reticulan estas cadenas.

La reticulación es el proceso de unión de dos o más cadenas de polímeros. Existe reticulación tanto química como física. Además, tanto polímeros naturales como proteínas o polímeros sintéticos con una alta afinidad por el agua pueden usarse como materiales de partida al seleccionar un hidrogel. ^[1] Se pueden implementar diferentes métodos de reticulación para el diseño de un hidrogel. Por definición, un gel polimérico reticulado es una macromolécula que el solvente no disolverá. Debido a los dominios poliméricos creados por la reticulación en la microestructura del gel, los hidrogeles no son homogéneos dentro del sistema de solvente seleccionado. Las siguientes secciones resumen los métodos químicos y físicos mediante los cuales se reticulan los hidrogeles. ^[1]

Los enlaces de hidrógeno son una fuerza intermolecular fuerte que forma un tipo especial de atracción dipolo-dipolo. Los enlaces de hidrógeno se forman cuando un átomo de hidrógeno unido a un átomo fuertemente electronegativo está alrededor de otro átomo electronegativo con un par solitario de electrones. ^[3] Los enlaces de hidrógeno son más fuertes que las interacciones dipolo-dipolo normales y las fuerzas de dispersión, pero siguen siendo más débiles que los enlaces covalentes e iónicos. En los hidrogeles, la estructura y la estabilidad de las moléculas de agua se ven muy afectadas por los enlaces. Los grupos polares del polímero unen fuertemente las moléculas de agua y forman enlaces de hidrógeno que también provocan efectos hidrofóbicos. ^[4] Estos efectos hidrofóbicos se pueden explotar para diseñar hidrogeles físicamente reticulados que exhiban capacidades de autocuración. Los efectos hidrofóbicos combinados con los efectos hidrofílicos dentro de la estructura del hidrogel se pueden equilibrar a través de cadenas laterales colgantes que median el enlace de hidrógeno que se produce entre dos piezas de hidrogel separadas o a través de un hidrogel roto.

Una cadena lateral colgante es una cadena de hidrocarburos que se ramifica a partir de la estructura principal del polímero. Unido a la cadena lateral hay grupos funcionales polares. Las cadenas laterales "cuelgan" a lo largo de la superficie del hidrogel, lo que le permite interactuar con otros grupos funcionales y formar nuevos enlaces. ^[5] La cadena lateral ideal sería larga y flexible para poder llegar a la superficie para reaccionar, pero lo suficientemente corta para minimizar el impedimento estérico y el colapso por el efecto hidrofóbico. ^[5] Las cadenas laterales deben mantener en equilibrio tanto los efectos hidrofóbicos como los hidrofílicos. En un estudio realizado por la Universidad de California en San Diego para comparar la capacidad de curación, se compararon hidrogeles de diferentes longitudes de cadena lateral con contenidos de reticulación similares y los resultados mostraron que la capacidad de curación de los hidrogeles depende de manera no monótona de la longitud de la cadena lateral. ^[5] Con longitudes de cadena lateral más cortas, hay un alcance limitado del grupo carboxilo que disminuye la mediación de los enlaces de hidrógeno a través de la interfaz. A medida que la cadena aumenta de longitud, el alcance del grupo carboxilo se vuelve más flexible y los enlaces de hidrógeno pueden mediar. Sin embargo, cuando la longitud de una cadena lateral es demasiado larga, la interrupción entre la interacción de los grupos carboxilo y amida que ayudan a mediar los enlaces de hidrógeno también puede acumularse y colapsar el hidrogel e impedir que se produzca la curación.

La mayoría de los hidrogeles autocurativos dependen de la atracción electrostática para crear espontáneamente nuevos enlaces. ^{[3] [4] [5]} La atracción electrostática se puede enmascarar utilizando la protonación de los grupos funcionales polares. Cuando se eleva el pH, los grupos funcionales polares se desprotonan, liberando al grupo funcional polar para reaccionar. Dado que los hidrogeles dependen de la atracción electrostática para la autocuración, el proceso puede verse afectado por el apantallamiento electrostático. Los efectos de un cambio en la salinidad se pueden modelar utilizando la teoría de Gouy-Chapman-Stern Double Layer .

${\displaystyle \phi =\zeta *e^{\kappa h}}$

• ${\estilo de visualización \zeta}$ : Potencial Zeta
• ${\estilo de visualización \kappa}$:Salinidad de la solución
• ${\estilo de visualización h}$:Distancia entre moléculas, si el grupo funcional polar es una molécula y un ion en solución es la otra.

Para calcular el potencial de Gouy-Chapmanm es necesario calcular el factor de salinidad. La expresión dada para el factor de salinidad es la siguiente:

${\displaystyle \kappa ={\sqrt {\frac {\Sigma (z*e)^{2}C_{0}^{*}}{\epsilon _{r}\epsilon _{0}k_{\text{B}}T}}}}$

• ${\displaystyle z}$: carga de ion
• ${\displaystyle e}$:1,6 × 10 ⁻¹⁹  C
• ${\displaystyle C_{0}^{*}}$:número de iones por metro cúbico
• ${\displaystyle \epsilon _{r}}$: constante dieléctrica del disolvente
• ${\displaystyle \epsilon _{0}}$:8,85 × 10 ⁻¹²  C ² /(J⋅m) , la permitividad del espacio libre
• ${\displaystyle k_{\text{B}}}$:1,38 × 10 ⁻²³  m ² ⋅kg/s ² , constante de Boltzmann
• ${\displaystyle T}$:temperatura termodinámica

Estos efectos adquieren importancia cuando se considera la aplicación de hidrogeles autorreparadores en el campo médico. Se verán afectados por el pH y la salinidad de la sangre.

Estos efectos también entran en juego durante la síntesis cuando se intenta añadir hidrófobos grandes a una cadena principal de polímero hidrófilo. Un grupo de investigación de la Universidad Técnica de Estambul ha demostrado que se pueden añadir hidrófobos grandes añadiendo un electrolito en una cantidad suficiente. Durante la síntesis, los hidrófobos se mantuvieron en micelas antes de unirse a la cadena principal del polímero. ^[6] Al aumentar la salinidad de la solución, las micelas pudieron crecer y abarcar más hidrófobos. Si hay más hidrófobos en una micela, entonces aumenta la solubilidad del hidrófobo. El aumento de la solubilidad conduce a un aumento en la formación de hidrogeles con hidrófobos grandes. ^[6]

La tensión superficial (γ) de un material está directamente relacionada con sus fuerzas intramoleculares e intermoleculares . Cuanto mayor sea la fuerza, mayor será la tensión superficial. Esto se puede modelar mediante una ecuación:

Donde Δ _vap U es la energía de vaporización, N _A es la constante de Avogadro y a ² es el área superficial por molécula. Esta ecuación también implica que la energía de vaporización afecta la tensión superficial. Se sabe que cuanto mayor es la fuerza, mayor es la energía de vaporización. La tensión superficial se puede utilizar para calcular la energía superficial (u ^σ ). Una ecuación que describe esta propiedad es:

${\displaystyle u^{\sigma }=(\gamma -T){\frac {\delta \gamma }{\delta T}}}$

donde T es la temperatura y el sistema se encuentra a presión y área constantes. En el caso específico de los hidrogeles, la energía superficial libre se puede predecir utilizando la función de energía libre de Flory-Huggins para los hidrogeles. ^[7]

En el caso de los hidrogeles, la tensión superficial influye en varias características adicionales, incluida la relación de hinchamiento y la estabilización.

Los hidrogeles tienen la notable capacidad de hincharse en agua y disolventes acuosos. Durante el proceso de hinchamiento, puede producirse inestabilidad superficial. Esta inestabilidad depende del espesor de las capas de hidrogel y de la tensión superficial. ^[7] Una tensión superficial más alta estabiliza la superficie plana del hidrogel, que es la capa más externa. La relación de hinchamiento de la capa plana se puede calcular utilizando la siguiente ecuación derivada de la teoría de Flory-Huggins de la energía superficial libre en hidrogeles:

${\displaystyle \ln \left(1-{\frac {1}{\lambda _{h}}}\right)+{\frac {1}{\lambda _{h}}}+{\frac {\chi }{\lambda _{h}^{2}}}+Nv\left(\lambda _{h}-{\frac {1}{\lambda _{h}}}\right)={\frac {{\hat {\mu }}-pv}{k_{\text{B}}T}}}$

donde λ _h es la relación de hinchamiento, μ es el potencial químico, p es la presión, k _B es la constante de Boltzmann y χ y N _v son constantes de hidrogel sin unidades. A medida que aumenta el hinchamiento, las propiedades mecánicas generalmente se ven afectadas.

La deformación superficial de los hidrogeles es importante porque puede provocar un agrietamiento autoinducido. Cada hidrogel tiene una longitud de onda característica de inestabilidad ( λ ) que depende de la longitud elastocapilar. Esta longitud se calcula dividiendo la tensión superficial ( γ ) por la elasticidad ( μ ) del hidrogel. Cuanto mayor sea la longitud de onda de inestabilidad, mayor será la longitud elastocapilar de inestabilidad, lo que hace que un material sea más propenso al agrietamiento. ^[8] La longitud de onda característica de inestabilidad se puede modelar mediante:

${\displaystyle \lambda =\left({\gamma *H^{3} \over \mu }\right)^{1/4}}$

donde H es el espesor del hidrogel.

Algunos hidrogeles pueden responder a estímulos y a sus entornos circundantes. Algunos ejemplos de estos estímulos incluyen la luz, la temperatura, el pH y los campos eléctricos. ^{[ cita requerida ]} Los hidrogeles que son sensibles a la temperatura se conocen como termogeles. Los hidrogeles termosensibles experimentan una transición de fase reversible, inducida térmicamente, al alcanzar la temperatura crítica de solución superior o inferior . Por definición, un gel de polímero reticulado es una macromolécula que no se puede disolver. Debido a los dominios poliméricos creados por la reticulación, en la microestructura del gel, los hidrogeles no son homogéneos dentro del sistema de disolventes en el que se colocan. Sin embargo, la hinchazón de la red ocurre en presencia de un disolvente adecuado. Los huecos en la microestructura del gel donde el agente de reticulación o el monómero se han agregado durante la polimerización pueden hacer que el disolvente se difunda dentro o fuera del hidrogel. Por lo tanto, la microestructura del hidrogel no es constante y se producen imperfecciones donde el agua del exterior del gel puede acumular estos huecos. Este proceso depende de la temperatura y el comportamiento del disolvente depende de si el sistema disolvente-gel ha alcanzado o superado la temperatura crítica de solución (LCST). La LCST define un límite entre el cual una cadena de gel o polímero separará el disolvente en una o dos fases. Las regiones espinodial y binodial de un diagrama de fases polímero-disolvente representan la favorabilidad energética de que el hidrogel se vuelva miscible en solución o se separe en dos fases.

Los hidrogeles autorreparables abarcan una amplia gama de aplicaciones. Gracias a su alta biocompatibilidad, son útiles para diversas aplicaciones médicas. Entre las áreas en las que actualmente se están llevando a cabo investigaciones activas se encuentran las siguientes:

• Suturas absorbibles ^[9]
• Ingeniería y regeneración de tejidos ^[9]
• Administración de fármacos ^[10]

Los hidrogeles se crean a partir de polímeros reticulados que son insolubles en agua. Los hidrogeles poliméricos absorben cantidades significativas de soluciones acuosas y, por lo tanto, tienen un alto contenido de agua. Este alto contenido de agua hace que el hidrogel sea más similar a los tejidos corporales vivos que cualquier otro material para la regeneración tisular. ^[10] Además, los andamios poliméricos que utilizan hidrogeles autorreparadores son estructuralmente similares a las matrices extracelulares de muchos de los tejidos. Los andamios actúan como plantillas artificiales tridimensionales en las que se cultiva el tejido que se va a reconstruir para que crezca sobre ellas. La alta porosidad de los hidrogeles permite la difusión de células durante la migración, así como la transferencia de nutrientes y productos de desecho fuera de las membranas celulares. Los andamios están sujetos a duras condiciones de procesamiento durante el cultivo de tejidos. ^[11] Estas incluyen estimulación mecánica para promover el crecimiento celular, un proceso que ejerce presión sobre la estructura del andamio. Esta tensión puede provocar una ruptura localizada del andamio, lo que es perjudicial para el proceso de reconstrucción. ^[12] En un andamio de hidrogel autorreparador, los andamios rotos tienen la capacidad de autorreparación localizada de su estructura tridimensional dañada. ^[13]

La investigación actual está explorando la eficacia del uso de varios tipos de estructuras de hidrogel para la ingeniería y regeneración de tejidos, incluidos hidrogeles sintéticos, hidrogeles biológicos e hidrogeles biohíbridos.

En 2019, los investigadores Biplab Sarkar y Vivek Kumar del Instituto de Tecnología de Nueva Jersey desarrollaron un hidrogel peptídico autoensamblable que ha demostrado ser eficaz para aumentar la regeneración de los vasos sanguíneos y la supervivencia de las neuronas en ratas afectadas por lesiones cerebrales traumáticas (LCT). ^[14] Al adaptar el hidrogel para que se parezca mucho al tejido cerebral e inyectarlo en las áreas lesionadas del cerebro, los estudios de los investigadores han demostrado una mejor movilidad y cognición después de solo una semana de tratamiento. Si los ensayos continúan demostrando ser exitosos, este hidrogel peptídico podría aprobarse para ensayos en humanos y, en un futuro, su uso generalizado en la comunidad médica como tratamiento para las LCT. Este hidrogel también tiene el potencial de adaptarse a otras formas de tejido en el cuerpo humano y promover la regeneración y recuperación de otras lesiones.

• Hidrogeles de polietilenglicol (PEG)
• Hidrogeles de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (PHEMA)

Los polímeros de polietilenglicol (PEG) son materiales sintéticos que pueden reticularse para formar hidrogeles. Los hidrogeles de PEG no son tóxicos para el cuerpo, no provocan una respuesta inmunitaria y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para uso clínico. Las superficies de los polímeros de PEG se modifican fácilmente con secuencias de péptidos que pueden atraer células para la adhesión y, por lo tanto, podrían usarse para la regeneración de tejidos. ^[15]

Los hidrogeles de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (PHEMA) se pueden combinar con nanotubos en roseta (RNT). Los RNT pueden emular estructuras de la piel como el colágeno y la queratina y autoensamblarse cuando se inyectan en el cuerpo. Este tipo de hidrogel se está explorando para su uso en la regeneración de la piel y ha mostrado resultados prometedores como la proliferación de fibroblastos y queratinocitos. Ambos tipos de células son cruciales para la producción de componentes de la piel. ^[16]

Los hidrogeles biológicos se derivan de componentes preexistentes de los tejidos corporales, como el colágeno, el ácido hialurónico (AH) o la fibrina . El colágeno, el AH y la fibrina son componentes que se encuentran de forma natural en la matriz extracelular de los mamíferos. El colágeno es el principal componente estructural de los tejidos y ya contiene dominios de señalización celular que pueden promover el crecimiento celular. Para mejorar mecánicamente el colágeno en un hidrogel, debe reticularse químicamente, reticularse mediante luz ultravioleta o temperatura, o mezclarse con otros polímeros. Los hidrogeles de colágeno serían no tóxicos y biocompatibles. ^[15]

Los hidrogeles híbridos combinan materiales sintéticos y biológicos y aprovechan las mejores propiedades de cada uno. Los polímeros sintéticos son fácilmente personalizables y pueden adaptarse a funciones específicas, como la biocompatibilidad. Los polímeros biológicos, como los péptidos, también tienen propiedades adventicias, como la especificidad de unión y la alta afinidad por ciertas células y moléculas. Un híbrido de estos dos tipos de polímeros permite la creación de hidrogeles con propiedades novedosas. Un ejemplo de un hidrogel híbrido incluiría un polímero creado sintéticamente con varios dominios peptídicos. ^[17]

Los hidrogeles autorreparadores basados ​​en péptidos se pueden cultivar selectivamente sobre material de nanofibras que luego se puede incorporar al tejido reconstructivo deseado. ^[18] Luego, la estructura del hidrogel se modifica químicamente para promover la adhesión celular al andamiaje de péptidos de nanofibras. Debido a que el crecimiento del andamiaje de la matriz extracelular depende del pH, los materiales seleccionados deben tenerse en cuenta para la respuesta del pH al seleccionar el material del andamiaje.

La hinchazón y la bioadhesión de los hidrogeles se pueden controlar en función del entorno fluido en el que se introducen en el cuerpo. ^[10] Estas propiedades los hacen excelentes para su uso como dispositivos de administración controlada de fármacos. El lugar en el cuerpo en el que se adhiere el hidrogel estará determinado por su química y las reacciones con los tejidos circundantes. Si se introduce por vía oral, el hidrogel podría adherirse a cualquier parte del tracto gastrointestinal, incluida la boca, el estómago, el intestino delgado o el colon. La adhesión en una región específica provocará una administración localizada del fármaco y una mayor concentración del fármaco absorbido por los tejidos. ^[10]

Los hidrogeles inteligentes son sensibles a estímulos como los cambios de temperatura o pH. Los cambios en el entorno alteran las propiedades de hinchamiento de los hidrogeles y pueden hacer que aumenten o disminuyan la liberación del fármaco impregnado en las fibras. ^[10] Un ejemplo de esto serían los hidrogeles que liberan insulina en presencia de altos niveles de glucosa en el torrente sanguíneo. ^[19] Estos hidrogeles sensibles a la glucosa se modifican con la enzima glucosa oxidasa . En presencia de glucosa, la glucosa oxidasa catalizará una reacción que termina en un aumento de los niveles de H ⁺ . Estos iones H ⁺ elevan el pH del entorno circundante y, por lo tanto, podrían provocar un cambio en un hidrogel inteligente que iniciaría la liberación de insulina.

Aunque actualmente la investigación se centra en el aspecto de bioingeniería de los hidrogeles autorreparadores, existen varias aplicaciones no médicas, entre ellas:

• Medidores de pH
• Selladores para fugas de ácido

Los hidrogeles autorreparadores de cadena lateral de tipo colgante se activan mediante cambios en la acidez relativa de la solución en la que se encuentran. Según la aplicación especificada por el usuario, las cadenas laterales se pueden utilizar selectivamente en hidrogeles autorreparadores como indicadores de pH. Si un extremo de cadena de un grupo funcional específico con un pKa bajo , como un ácido carboxílico, se somete a condiciones de pH neutro, el agua desprotonará el extremo ácido de la cadena, activando los extremos de la cadena. Comenzará la reticulación o lo que se conoce como autorreparación, lo que hará que dos o más hidrogeles separados se fusionen en uno.

Las investigaciones sobre el uso de hidrogeles autorreparadores han revelado un método eficaz para mitigar los derrames de ácido gracias a su capacidad de reticularse selectivamente en condiciones ácidas. En una prueba realizada por la Universidad de California en San Diego, se recubrieron varias superficies con hidrogeles autorreparadores y luego se dañaron mecánicamente con grietas de 300 micrómetros de ancho; los recubrimientos repararon la grieta en cuestión de segundos tras la exposición a soluciones tampón de bajo pH. ^[5] Los hidrogeles también pueden adherirse a diversos plásticos debido a interacciones hidrófobas. Ambos hallazgos sugieren el uso de estos hidrogeles como sellador para recipientes que contienen ácidos corrosivos. Actualmente no existen aplicaciones comerciales para la implementación de esta tecnología.

El secado de hidrogeles en circunstancias controladas puede dar lugar a xerogeles y aerogeles . Un xerogel es un sólido que conserva una porosidad significativa (15-50%) con un tamaño de poro muy pequeño (1-10 nm). En un aerogel, la porosidad es algo mayor y los poros son más de un orden de magnitud más grandes, lo que da como resultado un material de densidad ultrabaja con una conductividad térmica baja y una apariencia casi translúcida, similar al humo. ^{[ cita requerida ]}

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• Biopolímero
• Ingeniería de tejidos
• Biosensor
• Química supramolecular
• Gel
• Hidrogel
• Química de superficies

• Ma, Xiaotang; Agas, Agnieszka; Siddiqui, Zain; Kim, KaKyung; Iglesias-Montoro, Patricia; Kalluru, Jagathi; Kumar, Vivek; Haorah, James (marzo de 2020). "Hidrogeles de péptidos angiogénicos para el tratamiento de la lesión cerebral traumática". Materiales bioactivos . 5 (1): 124–132. doi : 10.1016/j.bioactmat.2020.01.005 . PMC  7042674 . PMID  32128463.