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Selnoflast (códigos de desarrollo RO7486967 , RG-6418 , IZD334 ) es un fármaco experimental de molécula pequeña desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de afecciones neuroinflamatorias. [ 1 ] Es un inhibidor oral, selectivo y reversible del inflamasoma NLRP3 , un componente clave del sistema inmunitario innato implicado en las respuestas inflamatorias. [ 2 ]

A agosto de 2025, selnoflast se está evaluando en ensayos clínicos para la enfermedad de Parkinson y previamente se ha probado en la colitis ulcerosa , donde demostró seguridad y tolerabilidad. [ 2 ] El fármaco forma parte de una nueva clase de agentes antiinflamatorios que actúan sobre la vía del inflamasoma NLRP3, implicada en diversas afecciones neurodegenerativas e inflamatorias. [ 3 ]

Mecanismo de acción

Selnoflast actúa como un inhibidor potente y selectivo del inflamasoma NLRP3 , un complejo multiproteico que funciona como un sensor central en el sistema inmunitario innato. [ 3 ] El inflamasoma está compuesto por tres componentes principales: la proteína sensora NLRP3 (dominio de unión a nucleótidos , familia que contiene leucina rica en pirina, que contiene un dominio 3 ) , la proteína adaptadora ASC (proteína similar a la mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio CARD ) y el zimógeno procaspasa-1 . [ 2 ] Tras la estimulación por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), componentes celulares dañados o agregados proteicos, estos componentes se ensamblan para formar el complejo inflamasoma activo. [ 2 ] La caspasa-1 activada procesa y libera las citocinas proinflamatorias interleucina-1β (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18). [ 1 ]

A nivel molecular, selnoflast interactúa específicamente con el dominio NACHT de la proteína NLRP3. [ 4 ] La propia NLRP3 consta de tres dominios: un dominio efector N-terminal variable ( dominio pirina , PYD), un dominio de oligomerización de unión a nucleótidos central (NACHT) y un dominio de repetición rica en leucina (LRR) C-terminal . [ 5 ] Al dirigirse a este dominio, selnoflast impide el ensamblaje del complejo inflamasoma, bloqueando así la activación de la caspasa-1 y la posterior liberación de citocinas. [ 6 ]

Mediante esta inhibición selectiva, el selnoflast reduce la producción de citocinas proinflamatorias, limitando así la inflamación crónica y el daño tisular asociado.

Estudios clínicos

Colitis ulcerosa

Selnoflast se evaluó inicialmente en estudios clínicos para la colitis ulcerosa , donde demostró seguridad y tolerabilidad en sujetos humanos. [ 2 ] Estos estudios de fase temprana establecieron el perfil de seguridad básico del compuesto y brindaron confianza para su evaluación en afecciones neurológicas. [ 7 ]

enfermedad de Parkinson

En abril de 2022, Roche inició el primer ensayo clínico de un inhibidor de NLRP3 en la enfermedad de Parkinson con selnoflast. [ 2 ] El estudio de fase 1b (ISRCTN85338453) es un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo que investiga la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de selnoflast en participantes con enfermedad de Parkinson idiopática de reciente diagnóstico. [ 8 ]

El estudio incluye a 48 participantes reclutados en Estados Unidos, Reino Unido y Países Bajos. [ 2 ] Los participantes reciben 200  mg de selnoflast dos veces al día o placebo (en una proporción de 2:1 de fármaco activo a placebo) durante 28 días, seguidos de 24 días de evaluaciones de seguimiento. [ 2 ]

El protocolo de evaluación integral incluye varios tipos de imágenes cerebrales: DaTscan (para medir la actividad de la dopamina), resonancia magnética (para la evaluación estructural) y tomografía por emisión de positrones (PET) con TSPO (para evaluar los niveles de neuroinflamación ). [ 2 ] También se recolectan medidas clínicas y muestras biológicas, incluyendo sangre y líquido cefalorraquídeo , durante todo el período de estudio. [ 8 ]

Fundamentación para aplicaciones neurológicas

El desarrollo de selnoflast para afecciones neurológicas se basa en evidencia preclínica sustancial que demuestra el papel de la activación del inflamasoma NLRP3 en enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Parkinson. [ 9 ]

Las investigaciones han demostrado que el tejido cerebral post mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson presenta niveles elevados de caspasa-1 activada y ASC, marcadores característicos de la activación del inflamasoma. [ 9 ] Además, estudios han encontrado marcadores elevados del inflamasoma NLRP3 en muestras de sangre de pacientes con Parkinson, lo que sugiere una activación sistémica del inflamasoma. [ 10 ]

Estudios preclínicos con el inhibidor de NLRP3, MCC950 (un compuesto químicamente relacionado), demostraron que la inhibición de NLRP3 podía atravesar la barrera hematoencefálica y proporcionar efectos neuroprotectores en múltiples modelos murinos de la enfermedad de Parkinson, incluidos los modelos basados ​​en neurotoxinas, genéticos y de agregados de alfa-sinucleína. [ 9 ] El tratamiento con MCC950 mejoró la función motora, redujo la pérdida de células dopaminérgicas y disminuyó significativamente los marcadores de inflamación cerebral. [ 9 ]

Historia del desarrollo

Selnoflast fue desarrollado por Roche tras la adquisición de la empresa biotecnológica irlandesa Inflazome en septiembre de 2020 por 449 millones de dólares. [ 2 ] La adquisición le dio a Roche acceso a la cartera de propiedad intelectual de Inflazome dirigida al inflamasoma, incluido selnoflast. [ 11 ]

Antes de la adquisición de Inflazome, Roche ya había comenzado a desarrollar experiencia en el campo del inflamasoma mediante la compra de Jecure Therapeutics a finales de 2018, lo que le proporcionó acceso a inhibidores preclínicos adicionales de NLRP3 dirigidos a diversas afecciones inflamatorias. [ 12 ]

Estado regulatorio

Actualmente, Selnoflast se encuentra en fase de investigación y no ha sido aprobado por ninguna agencia reguladora para uso clínico. El fármaco se está evaluando en ensayos clínicos en curso para la enfermedad de Parkinson y se ha propuesto su posible evaluación en otras afecciones neuroinflamatorias.

Referencias

  1. 1 2 "Selnoflast" . ALZFORUM . Consultado el 21 de agosto de 2025 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "Por fin: Selnoflast" . La ciencia del Parkinson . 15 de diciembre de 2022. Consultado el 21 de agosto de 2025 .
  3. 1 2 "Selnoflast (RO7486967, RG-6418, IZD334)" . Probechem Biochemicals . Consultado el 21 de agosto de 2025 .
  4. ↑ Teske KA, Corona C, Wilkinson J, Mamott D, Good DA, Zambrano D, et al. (febrero de 2024). "Interrogando la interacción directa de NLRP3 y la inhibición funcional del inflamasoma mediante ensayos celulares". Cell Chemical Biology . 31 (2): 349–360.e6. doi : 10.1016/j.chembiol.2023.09.016 . PMID 37858335 .  
  5. ↑ Ramachandran R, Manan A, Kim J, Choi S (julio de 2024). "Inflamasoma NLRP3: un actor clave en la patogénesis de los trastornos del estilo de vida" . Experimental & Molecular Medicine . 56 (7): 1488– 1500. doi : 10.1038/s12276-024-01261-8 . PMC 11297159. PMID 38945951 .  
  6. ↑ Primiano MJ, Lefker BA, Bowman MR, Bree AG, Hubeau C, Bonin PD, et al. (septiembre de 2016). "Eficacia y farmacología del inhibidor del inflamasoma NLRP3 CP-456,773 (CRID3) en modelos murinos de inflamación dérmica y pulmonar". Journal of Immunology . 197 (6). Baltimore: 2421– 2433. doi : 10.4049/jimmunol.1600035 . PMID 27521339 .  
  7. ↑ Hickey A (2023). "Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de selnoflast (RO7486967), un inhibidor oral del inflamasoma NLRP3, en voluntarios sanos y pacientes con colitis ulcerosa". Journal of Crohn's and Colitis . 17 (Suplemento_1): i938. doi : 10.1093/ecco-jcc/jjac190.066 (inactivo el 21 de agosto de 2025).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde agosto de 2025 ( enlace )
  8. 1 2 "Un estudio de fase Ib para probar la seguridad de un inhibidor de NLRP3 y comprender cómo afecta esto al cuerpo y al cerebro de las personas que viven con la enfermedad de Parkinson en etapa temprana" . Registro ISRCTN . Abril de 2022. Recuperado el 21 de agosto de 2025 .
  9. 1 2 3 4 Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S, et al. (octubre de 2018). "La inhibición del inflamasoma previene la patología de la α-sinucleína y la neurodegeneración dopaminérgica en ratones" . Science Translational Medicine . 10 (465) eaah4066. doi : 10.1126/scitranslmed.aah4066 . PMC 6214991. PMID 30381407 .   
  10. ↑ Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y, et al. (enero de 2020). "La activación sistémica del inflamasoma NLRP3 y los niveles plasmáticos de α-sinucleína se correlacionan con la gravedad motora y la progresión en la enfermedad de Parkinson" . Journal of Neuroinflammation . 17 (1) 11. doi : 10.1186/ s12974-019-1670-6 . PMC 6950934. PMID 31915018 .   
  11. ↑ Tirumalaraju D (22 de septiembre de 2020). "Roche adquiere Inflazome por 449 millones de dólares" . Pharmaceutical Technology . Consultado el 21 de agosto de 2025 .
  12. ↑ "Genentech adquiere Jecure Therapeutics" . Business Wire . 27 de noviembre de 2018. Consultado el 21 de agosto de 2025 .
  • Ensayo clínico de fase 1b en la enfermedad de Parkinson en el registro ISRCTN
  • Información sobre el ensayo clínico de la Fundación Michael J. Fox
  • Información sobre el medicamento ALZFORUM