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Articulo de referencia

Semustina

La semustina (1-(2-cloroetil)-3-( trans -4-metilciclohexil)-1-nitrosourea, MeCCNU) es un compuesto de nitrosourea alquilante utilizado en el tratamiento quimioterápico de divers...

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La semustina (1-(2-cloroetil)-3-( trans -4-metilciclohexil)-1-nitrosourea, MeCCNU) es un compuesto de nitrosourea alquilante utilizado en el tratamiento quimioterápico de diversos tipos de tumores. [ 1 ] [ 2 ] Debido a su propiedad lipofílica, la semustina puede atravesar la barrera hematoencefálica para la quimioterapia de tumores cerebrales, donde interfiere con la replicación del ADN en las células tumorales de rápida división. [ 2 ] La semustina, al igual que la lomustina , se administra por vía oral. Se ha encontrado evidencia de que el tratamiento con semustina puede causar leucemia aguda como efecto retardado en casos muy raros. [ 3 ]

Estructura y reactividad

La semustina (Me-CCNU) es un compuesto organoclorado que es una urea en la que los dos hidrógenos de uno de los grupos amino se reemplazan por grupos nitroso y 2-cloroetilo, y un hidrógeno del otro grupo amino se reemplaza por un grupo 4-metilciclohexil. La semustina también se conoce como un derivado 4-metilado de la lomustina. [ 4 ] [ 5 ]

Síntesis

La síntesis de semustina se origina a partir de un esquema de síntesis sistemático que gira en torno a compuestos de N-nitrosourea. [ 6 ] [ 7 ] El fosgeno reacciona con aziridina para producir el intermedio químico di(aziridin-1-il)metanona. Este reacciona con el HCl liberado posteriormente de la producción del intermedio para abrir los anillos de aziridina y formará 1,3-bis(2-cloroetil)-urea. El siguiente paso es nitrosar este compuesto con nitrito de sodio en ácido fórmico. Esto dará a uno de los nitrógenos un grupo funcional nitroso. Con este paso se forma carmustina (BCNU), otro medicamento utilizado en quimioterapia. El BCNU se descompone posteriormente en presencia de 4-metilciclohexilamina. La amina alifática está presente en dos equivalentes durante la descomposición. Durante la descomposición, el compuesto pierde su grupo nitroso y solo se encontrará un grupo metilciclohexilo en el compuesto. El último paso consiste en repetir la nitrosación del compuesto bajo las mismas condiciones, sintetizándose así la semustina (Me-CCNU). Toda esta síntesis se muestra en la Figura 1.

Estudios más recientes sugieren usar 1-cloro-2-isocianatoetilo como material de partida junto con ciclohexilamina . Para ello, se puede usar TEA como catalizador para llegar al mismo paso final que en la ruta de síntesis mencionada anteriormente. En este paso final, la nitrosación se puede realizar nuevamente con nitrito de sodio (1) o con nitrito de terc -butilo (2). [ 8 ] [ 9 ] En esta síntesis, R = H, CH3 u OH. Toda esta síntesis se muestra en la Figura 2.

Formularios disponibles

Dado que la síntesis produce una sustancia estable, este compuesto se suele suministrar en estado puro y no como sal. Cuando se administra como medicamento, las formas de administración más comunes son comprimidos con una dosis  de semustina que oscila entre 3,0 y 100 mg por comprimido. [ 8 ]

Mecanismo de acción

El ADN es la parte más importante de la célula, ya que lleva a cabo los procesos más importantes: replicación y transcripción. Estos procesos y el propio ADN pueden ser el objetivo de pequeñas moléculas o ligandos con posible actividad antitumoral, lo que resulta en la prevención del crecimiento continuo y la proliferación de células cancerosas. [ 2 ] [ 10 ] La propiedad común de los agentes alquilantes, incluida la semustina, es su capacidad para convertirse en electrófilos muy fuertes mediante la formación de intermedios de iones (cloro)carbonio, que son productos de la hidrólisis del fármaco semustina. Esta reacción produce enlaces cruzados covalentes entre varias bases nucleofílicas del ADN por alquilación, causando la desnaturalización de la doble hélice [ 11 ] [ 12 ] e inhibiendo la separación de la cadena de ADN. Mediante este mecanismo, la semustina interfiere con las células de rápida proliferación y ejerce sus efectos antitumorales. [ 10 ] [ 13 ] Los objetivos de la formación del entrecruzamiento entre cadenas son específicamente el N-7 de la guanina, el O-6 de la adenina y otros sitios en las bases púricas. [ 13 ] Esto se muestra en la Figura 3. La propiedad electrófila de la semustina aumenta en condiciones ácidas, lo que hace que el ataque nucleofílico ocurra mucho más rápido. En general, las condiciones de pH ácido causan un aumento significativo en la velocidad de reacción del fármaco semustina. [ 10 ]

Metabolismo

Tras la administración oral y la absorción en el tracto gastrointestinal, la semustina sufre una rápida descomposición química y metabolismo oxidativo. Debido a su naturaleza lipofílica, se distribuye rápidamente por los tejidos. [ 11 ] [ 14 ] La semustina se metaboliza mediante el sistema monooxigenasa del citocromo P450 (CYP) en los carbonos del anillo ciclohexilo y la cadena lateral 2-cloroetilo, dando lugar a metabolitos hidroxilados que conservan su actividad alquilante y antitumoral. La mayor parte del efecto biológico se debe a la generación del ion carbonio cloroetilo a partir del metabolito hidroxilado del anillo. La hidroxilación del anillo se produce durante el primer paso a través de la pared intestinal y el hígado. [ 15 ] Los metabolitos y productos de descomposición se excretan por los riñones en la orina. Hasta el 60 % de la dosis se excreta por la orina en 48 horas. [ 16 ] Los productos de descomposición presentes en la orina son cis-3-hidroxi-trans-4-metilciclohexilamina, trans-4-metilciclohexilamina, trans-4-hidroximetilciclohexilamina y trans-3-hidroxi-trans-4-metilciclohexilamina. [ 17 ] Estos se muestran en la Figura 4.

Indicaciones

Las nitrosoureas, como la semustina, suelen causar náuseas y vómitos tras el ingreso (de 4 a 6 horas). Los principales efectos tóxicos de la semustina son la trombocitopenia y la leucopenia, causadas por dosis acumulativas. Además, la nefrotoxicidad y la hepatotoxicidad de la semustina provocan fibrosis pulmonar y disfunción renal. La nefrotoxicidad de la semustina es acumulativa; se estima que la dosis acumulativa a la que es probable que se produzca nefrotoxicidad es cercana a los 2000  mg/m². Este problema generalmente solo aparece en pacientes tratados durante más de un año, lo que requiere un tiempo de supervivencia prolongado. [ 18 ]

Eficacia y efectos secundarios

Eficacia

La semustina se utilizó para tratar varios tipos de cáncer. El principal fue la leucemia L1210 y el linfoma de Hodgkin. Otros tipos son los tumores cerebrales metastásicos, los tumores pulmonares de Lewis, los cánceres del tracto digestivo, el linfoma, el melanoma y el carcinoma epidermoide de pulmón. [ 19 ] Sin embargo, no ha mostrado los resultados deseados como fármaco antineoplásico y, por lo tanto, nunca ha sido aprobado para este fin. También se realizaron combinaciones con otros fármacos en la década de 1970, pero no mostraron resultados más beneficiosos. [ 20 ] En China , se sigue investigando el compuesto. Sin embargo, estos estudios también señalan la necesidad de una mayor investigación y posibles combinaciones diferentes de fármacos antineoplásicos para obtener una mayor tasa de respuesta completa y supervivencia general después del tratamiento. [ 21 ]

Efectos adversos

Durante los ensayos de semustina, se encontró evidencia suficiente de que la semustina es un carcinógeno. Durante un ensayo con 2067 pacientes, se encontraron 14 casos de leucemia aguda. Esto se combinó con una probabilidad aproximada del 4% de desarrollar leucemia en un plazo de seis años. [ 3 ] Este ensayo se realizó en pacientes con cáncer gastrointestinal y, antes del uso de este fármaco antineoplásico, no había casos registrados en la historia clínica de Connecticut de que ocurrieran estas combinaciones de cáncer. Esto podría derivarse del inicio de la quimioterapia con nitrosourea. [ 3 ] Proporcionando evidencia cuantitativa de que la semustina es un carcinógeno. [ 22 ] Por esta razón, también se agrega al grupo 1 de la IARC para agentes carcinógenos para humanos.

Efectos en los animales

La carcinogenicidad descrita de la semustina en humanos no se ha encontrado en animales, específicamente en ratones y ratas. Sin embargo, sigue siendo un carcinógeno . Se observó un aumento en el sarcoma peritoneal y los tumores pulmonares, lo que indica una toxicidad diferente en animales. [ 19 ] [ 20 ]

Referencias

  1. ↑ Kramer RA, McMenamin MG, Boyd MR (marzo de 1985). "Distribución diferencial y unión covalente de dos formas marcadas de metil-CCNU en la rata Fischer 344". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 14 (2): 150– 155. doi : 10.1007/BF00434355 . PMID 3971479. S2CID 23111607 .  
  2. 1 2 3 Agarwal S, Chadha D, Mehrotra R (3 de agosto de 2015). "Modelado molecular y estudios espectroscópicos de la unión de semustina con ADN y su comparación con la formación de aductos de lomustina-ADN" ( PDF) . Journal of Biomolecular Structure & Dynamics . 33 (8): 1653– 1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567. S2CID 205575020 .  
  3. 1 2 3 Boice JD, Greene MH, Killen JY, Ellenberg SS, Keehn RJ, McFadden E, et al. (noviembre de 1983). "Leucemia y preleucemia después del tratamiento adyuvante del cáncer gastrointestinal con semustina (metil-CCNU)". The New England Journal of Medicine . 309 (18): 1079– 1084. doi : 10.1056/NEJM198311033091802 . PMID 6353233 .  
  4. ↑ Suyani H, Zein R, Pardi H, Setiyanto H (2020). "Método de análisis del fármaco anticancerígeno semustina para quimioterapia mediante voltametría cíclica" . Rasayan Journal of Chemistry . 13 (4): 2045– 2051. doi : 10.31788/RJC.2020.1345845 . S2CID 226683767 . 
  5. ↑ Agarwal S, Chadha D, Mehrotra R (3 de agosto de 2015). "Modelado molecular y estudios espectroscópicos de la unión de semustina con ADN y su comparación con la formación de aductos de lomustina-ADN" ( PDF) . Journal of Biomolecular Structure & Dynamics . 33 (8): 1653– 1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567. S2CID 205575020 .  
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