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Setipiprant

Setipiprant ( DCI ; nombres en clave de desarrollo ACT-129968 , KYTH-105 ) es un fármaco en fase de investigación desarrollado para el tratamiento del asma y la caída del cabell...

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Setipiprant ( DCI ; nombres en clave de desarrollo ACT-129968 , KYTH-105 ) es un fármaco en fase de investigación desarrollado para el tratamiento del asma y la caída del cabello. Fue desarrollado originalmente por Actelion y actúa como un antagonista selectivo, de administración oral, del receptor 2 de la prostaglandina D2 ( DP2 ) . Allergan está desarrollando este fármaco como un nuevo tratamiento para la calvicie de patrón masculino .

Usos médicos

Pérdida de cabello en el cuero cabelludo

Al actuar a través de DP2 , PGD2 puede inhibir el crecimiento del cabello, lo que sugiere que este receptor es un objetivo potencial para el tratamiento de la calvicie. [ 1 ] Un estudio de fase 2A para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de setipiprant oral en comparación con un placebo en hombres de 18 a 49 años con alopecia androgenética se completó en mayo de 2018 y no encontró una mejora estadísticamente significativa. [ 2 ]

Condiciones alérgicas

Setipiprant demostró ser bien tolerado y razonablemente eficaz para reducir las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en ensayos clínicos con pacientes asmáticos . Sin embargo, si bien el fármaco respaldaba la idea de que el DP2 contribuye al asma, no mostró una ventaja suficiente sobre los fármacos existentes y se suspendió su desarrollo para esta aplicación. [ 3 ]

Efectos adversos

Los datos de los ensayos clínicos de fase II y III no detectaron efectos adversos graves con setipiprant. Los autores no pudieron identificar ningún patrón de efectos adversos que difiriera del placebo, incluyendo la notificación subjetiva de síntomas y el control objetivo de laboratorio. [ 4 ]

Interacciones

Aunque el setipiprant induce levemente la enzima metabolizadora de fármacos CYP3A4 in vitro , la interacción no parece ser clínicamente relevante. [ 5 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

Condiciones alérgicas

Setipiprant se une al receptor DP2 con una constante de disociación de 6 nM, lo que representa un potente antagonismo del receptor. [ 3 ] El receptor DP2 , también llamado receptor CRTh2, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa en ciertas células inflamatorias, como eosinófilos , basófilos y ciertos linfocitos . [ 6 ] En cuanto a su mecanismo de acción en el tratamiento de afecciones alérgicas, el antagonismo del DP2 por parte de setipiprant impide la acción de la prostaglandina D2 ( PGD2 ) sobre estos receptores. El receptor DP2 media la activación de las células T cooperadoras de tipo 2 (Th2) , eosinófilos y basófilos en los pulmones, que son glóbulos blancos implicados en la producción de la respuesta inflamatoria que caracteriza las afecciones alérgicas. [ 3 ] La activación de DP 2 en las células Th2 por PGD 2 induce la secreción de citocinas inflamatorias ( interleucina (IL) 4 , IL-5 e IL-13 ), que causan un aumento de eosinófilos en la sangre , remodelación del tejido pulmonar e hipersensibilidad del tejido pulmonar a los alérgenos . [ 6 ]

Setipiprant no antagoniza el receptor de tromboxano (TP). [ 6 ] Las propiedades broncoconstrictoras de la PGD 2 no son inhibidas por setipiprant, ya que estas están mediadas por el receptor TP. [ 3 ] En contraste, ramatroban es un antagonista selectivo del receptor TP y del receptor DP 2. [ 3 ]

El setipiprant no inhibe de forma apreciable la actividad de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1), que es responsable de la síntesis de prostaglandinas (incluida la PGD2 ) . [ 6 ]

Pérdida de cabello en el cuero cabelludo

La prostaglandina D2 sintasa (PTGDS) es una enzima que produce PGD₂ . En hombres con alopecia androgénica , la enzima PTGDS se encuentra elevada en el tejido del cuero cabelludo calvo, al igual que su producto, la PGD₂ . La PGD₂ inhibe el crecimiento de los folículos pilosos mediante su actividad sobre el receptor DP₂ , pero no sobre el receptor DP₁ . Teóricamente, el antagonismo del receptor DP₂ por parte del setipiprant podría contrarrestar la actividad de la PGD₂ en los folículos pilosos, estimulando así el crecimiento del cabello. [ 7 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de setipiprant es del 44 % en ratas y del 55 % en perros, lo que sugiere que debería ser biodisponible por vía oral en humanos. [ 6 ] La semivida de setipiprant en humanos es de aproximadamente 11 horas. [ 8 ] La concentración plasmática máxima ( Cmax ) es de 6,04 y 6,44 mcg/mL para los comprimidos y cápsulas de setipiprant, respectivamente, con un área bajo la curva de 31,88 y 31,50 mcg×horas/mL para los comprimidos y cápsulas de setipiprant, respectivamente. [ 8 ] La Cmax se alcanzó entre 1,8 y 4 horas después de la administración oral. [ 8 ] Las formulaciones en comprimidos y cápsulas son bioequivalentes. [ 8 ]

Química

Setipiprant se presenta como un sólido de color amarillo claro a amarillo. Según las directrices generales, el polvo se considera estable durante 2 años a 4 °C y durante 3 años a -20 °C. Disuelto en un disolvente, setipiprant es estable durante 1 mes a -20 °C y durante 6 meses a -80 °C. Se considera soluble en DMSO a concentraciones ≥ 36  mg/mL.

Historia

Actelion investigó inicialmente el setipiprant como tratamiento para alergias y trastornos inflamatorios, en particular el asma , [ 6 ] pero a pesar de ser bien tolerado en ensayos clínicos y mostrar una eficacia razonable contra las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en pacientes asmáticos, [ 9 ] [ 10 ] no logró demostrar ventajas suficientes sobre los fármacos existentes y se suspendió su desarrollo posterior en esta aplicación. [ 3 ]

Sin embargo, tras el descubrimiento en 2012 de que el receptor de prostaglandina D2 ( DP/PGD2 ) se expresa en niveles elevados en el cuero cabelludo de hombres afectados por calvicie de patrón masculino , [ 11 ] Kythera adquirió los derechos de setipiprant para desarrollar el fármaco como un nuevo tratamiento para la calvicie. [ 12 ] La farmacocinética favorable y la relativa ausencia de efectos secundarios observadas en ensayos clínicos anteriores implican que se pueden realizar nuevos ensayos clínicos para esta nueva aplicación con bastante rapidez. [ 13 ] A partir de 2015, setipiprant está actualmente en desarrollo por Allergan para la prevención de la alopecia androgénica tras su exitosa adquisición de Kythera. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (marzo de 2012). " La prostaglandina D2 inhibe el crecimiento del cabello y se encuentra elevada en el cuero cabelludo calvo de hombres con alopecia androgénica" . Science Translational Medicine . 4 (126): 126ra34. doi : 10.1126/scitranslmed.3003122 . PMC 3319975. PMID 22440736 .  
  2. ↑ Número de ensayo clínico NCT02781311 para "Estudio de fase 2A de comprimidos de setipiprant en alopecia androgénica en varones" en ClinicalTrials.gov
  3. 1 2 3 4 5 6 Norman P (enero de 2014). "Actualización sobre el estado de los antagonistas del receptor DP2; desde la prueba de concepto hasta los fracasos clínicos y los nuevos fármacos prometedores". Expert Opinion on Investigational Drugs . 23 (1): 55– 66. doi : 10.1517/13543784.2013.839658 . PMID 24073896. S2CID 19977989 .  
  4. ↑ Ratner P, Andrews CP, Hampel FC, Martin B, Mohar DE, Bourrelly D, Danaietash P, Mangialaio S, Dingemanse J, Hmissi A, van Bavel J (2017). "Eficacia y seguridad de setipiprant en la rinitis alérgica estacional: resultados de estudios aleatorizados, doble ciego, con placebo y con referencia activa de fase 2 y fase 3" . Allergy, Asthma, and Clinical Immunology . 13 : 18. doi : 10.1186/s13223-017-0183-z . PMC 5379543. PMID 28392807 .  
  5. ↑ Gehin M, Sidharta PN, Gnerre C, Treiber A, Halabi A, Dingemanse J (enero de 2015). "Interacciones farmacocinéticas entre simvastatina y setipiprant, un antagonista de CRTH2". European Journal of Clinical Pharmacology . 71 (1): 15– 23. doi : 10.1007/s00228-014-1767-x . PMID 25323804. S2CID 17403672 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA (junio de 2013). "Identificación del ácido 2-(2-(1-naftoil)-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-5(2H)-il)acético (setipiprant/ACT-129968), un antagonista potente, selectivo y biodisponible por vía oral del receptor quimioatrayente expresado en células Th2 (CRTH2)". Journal of Medicinal Chemistry . 56 (12): 4899–911 . doi : 10.1021/jm400122f . PMID 23721423 . 
  7. ↑ US 20150072963 , Cotsarelis G, Fitzgerald G, Garza L, "Composiciones y métodos para regular el crecimiento del cabello", publicado el 12 de marzo de 2015, asignado a The Trustees of The University of Pennsylvania. 
  8. 1 2 3 4 Baldoni D, Mackie A, Gutierrez M, Theodor R, Dingemanse J (noviembre de 2013). "Setipiprant, un antagonista oral selectivo del CRTH2 humano: biodisponibilidad relativa de una formulación en cápsulas y en comprimidos en sujetos sanos, tanto mujeres como hombres". Clinical Therapeutics . 35 (11): 1842–8 . ​​doi : 10.1016/j.clinthera.2013.09.003 . PMID 24095247 . 
  9. ↑ Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J (dic. 2014). "Tolerabilidad y farmacocinética de dosis únicas y múltiples del antagonista CRTH2 setipiprant en sujetos varones sanos". Fundam Clin Pharmacol . 28 (6): 690– 9. doi : 10.1111/fcp.12079 . PMID 24734908. S2CID 8226504 .  
  10. ↑ Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O'Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J (agosto de 2014). "Setipiprant, un antagonista selectivo de CRTH2, reduce las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en asmáticos alérgicos". Clin Exp Allergy . 44 (8): 1044– 52. doi : 10.1111/cea.12357 . PMID 24964348. S2CID 5222512 .  
  11. ↑ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, et al. (marzo de 2012). " La prostaglandina D2 inhibe el crecimiento del cabello y se encuentra elevada en el cuero cabelludo calvo de hombres con alopecia androgenética" . Science Translational Medicine . 4 (126): 126ra34. doi : 10.1126/scitranslmed.3003122 . PMC 3319975. PMID 22440736 .   
  12. ↑ US 20150072963 , Cotsarelis G, Fitzgerald G, Garza L, "Composiciones y métodos para regular el crecimiento del cabello.", publicado el 12 de marzo de 2015, asignado a la Universidad de Pensilvania. 
  13. ↑ "KYTH-105 (setipiprant)" . Pipeline . Kythera Biopharmaceuticals. Archivado del original el 3 de mayo de 2015.
  14. ↑ "Allergan completa con éxito la adquisición de Kythera" . Allergan plc. 2015. Archivado del original el 3 de noviembre de 2015.
  • Setipiprant - AdisInsight