Setmelanotida

Setmelanotida , vendida bajo la marca Imcivree , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la obesidad genética causada por una mutación genética única poco frecuente . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones en el lugar de la inyección, hiperpigmentación cutánea (manchas en la piel más oscuras que la piel circundante), dolor de cabeza y efectos secundarios gastrointestinales (como náuseas, diarrea y dolor abdominal), entre otros. ^{[ 5 ]} Se han producido erecciones espontáneas del pene en hombres y reacciones sexuales adversas en mujeres con el tratamiento. ^{[ 5 ]} También se han producido depresión e ideación suicida con setmelanotida. ^{[ 5 ]}

Setmelanotida fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en noviembre de 2020, ^{[ 7 ] [ 8 ]} y en la Unión Europea en julio de 2021. ^{[ 6 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento innovador . ^{[ 9 ] [ 8 ]}

Setmelanotida está indicada para el control crónico del peso (pérdida y mantenimiento del peso durante al menos un año) en personas de seis años o más con obesidad debida a tres afecciones genéticas raras: deficiencia de proopiomelanocortina (POMC), deficiencia de proproteína subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1) y deficiencia del receptor de leptina (LEPR) confirmadas mediante pruebas genéticas que demuestran variantes en los genes POMC, PCSK1 o LEPR consideradas patógenas (causantes de la enfermedad), probablemente patógenas o de significado incierto. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Setmelanotida es el primer tratamiento aprobado por la FDA para estas afecciones genéticas. ^{[ 5 ]}

Setmelanotida no está aprobada para la obesidad debida a una presunta deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR con variantes clasificadas como benignas (que no causan enfermedad) o probablemente benignas, ni para otros tipos de obesidad, incluyendo la obesidad asociada a otros síndromes genéticos y la obesidad general (poligénica). ^{[ 5 ]}

La setmelanotida se une y activa los receptores MC4 _en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo y en el área hipotalámica lateral (LHA), áreas involucradas en la regulación del apetito , y se cree que esta acción subyace a sus efectos supresores del apetito . ^{[ 10 ]} Además de reducir el apetito, la setmelanotida aumenta el gasto energético en reposo tanto en animales obesos como en humanos. ^{[ 11 ]} Es importante destacar que, a diferencia de otros agonistas del receptor MC4 _, como el LY-2112688 , no se ha observado que la setmelanotida produzca aumentos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial . ^{[ 12 ]}

Se ha informado que la setmelanotida posee el siguiente _perfil de actividad ₍ AMPc , EC50 ) : MC4 ₍ 0,27 nM) > _MC3 ( 5,3 nM) ≈ MC1 ₍ 5,8 nM) > MC5 ( ₁₆₀₀ nM) ≟ MC2 (>1000 nM). ^{[ 13 ]} (Selectividad 19,6 veces mayor para MC4 _que para MC3 _, el segundo objetivo de mayor actividad).

Setmelanotida fue inventada en Ipsen . ^{[ 14 ]} Inicialmente se la conocía como BIM-22493 y luego como RM-493 e IRC-022493.

Se evaluó en dos estudios clínicos de un año de duración. ^{[ 5 ]} El primer estudio incluyó a 10 participantes con obesidad y deficiencia confirmada o sospechada de POMC o PCSK1, mientras que el segundo estudio incluyó a 11 participantes con obesidad y deficiencia confirmada o sospechada de LEPR; todos los participantes tenían seis años o más. ^{[ 5 ]} La mayoría de los participantes habían perdido más del 10 % de su peso corporal inicial después de un año de tratamiento. ^{[ 5 ]} Algunos participantes también informaron sentir menos hambre. ^{[ 5 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud de designación de setmelanotida como medicamento huérfano, designación de terapia innovadora y revisión prioritaria. ^{[ 5 ]} La FDA otorgó la aprobación de Imcivree a Rhythm Pharmaceutical, Inc. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

En 2021, el costo fue de $330 por 1 mg. ^{[ 15 ]}

Setmelanotida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2020. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Setmelanotida fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en julio de 2021. ^{[ 6 ] [ 16 ]}

Setmelanotida es un fármaco peptídico y un medicamento experimental contra la obesidad que actúa como un agonista selectivo del receptor MC ₄ ; ^{[ 17 ] [ 12 ]} la estructura del complejo unido se ha determinado recientemente. ^{[ 18 ]} Su secuencia peptídica es Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2. Fue descubierto por primera vez en Ipsen y está siendo desarrollado por Rhythm Pharmaceuticals para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . ^{[ 17 ]} Además, Rhythm Pharmaceuticals está realizando ensayos de setmelanotida para el tratamiento del síndrome de Prader-Willi (SPW), un trastorno genético que incluye deficiencia del receptor MC ₄ y síntomas asociados como apetito excesivo y obesidad. ^{[ 19 ]} A diciembre de 2014, el fármaco se encuentra en ensayos clínicos de fase II para la obesidad y el SPW. ^{[ 17 ] [ 20 ] [ 21 ]} Hasta ahora, los datos preliminares no han mostrado ningún beneficio de Setmelanotida en el síndrome de Prader-Willi. ^{[ 22 ]}

El fármaco tiene cierta eficacia en personas obesas que carecen de las variantes genéticas para las que está aprobado, pero su seguridad y eficacia en esta población más amplia no se comprenden bien. ^{[ 15 ]}

• Ensayo clínico número NCT02896192 para "Setmelanotida para el tratamiento de la obesidad por deficiencia de POMC de inicio temprano" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT03287960 para "Setmelanotida para el tratamiento de la obesidad por deficiencia de LEPR" en ClinicalTrials.gov.