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Depresión sináptica a corto plazo

Este es un diagrama de una sinapsis típica del sistema nervioso central . La neurona presináptica y la postsináptica se encuentran en la parte superior e inferior, respectivamen...

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Este es un diagrama de una sinapsis típica del sistema nervioso central . La neurona presináptica y la postsináptica se encuentran en la parte superior e inferior, respectivamente. Las vesículas sinápticas están representadas como esferas de color marrón claro y los receptores postsinápticos como de color verde oscuro. Si las vesículas presinápticas se liberan en la hendidura sináptica a un ritmo mayor del que la recaptación puede reciclarlas, comienza a producirse fatiga sináptica .

La depresión sináptica a corto plazo, o fatiga sináptica , es una forma de plasticidad sináptica a corto plazo dependiente de la actividad que provoca la incapacidad temporal de las neuronas para activarse y, por lo tanto, transmitir una señal de entrada. Se considera una forma de retroalimentación negativa para controlar fisiológicamente ciertas formas de actividad del sistema nervioso . [ 1 ]

La depresión a corto plazo se produce por un agotamiento temporal de las vesículas sinápticas que albergan neurotransmisores en la sinapsis, generalmente causado por una estimulación neuronal persistente de alta frecuencia. Los neurotransmisores son liberados por la sinapsis para propagar la señal a la célula postsináptica. Esta reserva de vesículas sinápticas de liberación rápida influye en el procesamiento de la información en el sistema nervioso central . [ 2 ] También se ha planteado la hipótesis de que la depresión sináptica a corto plazo podría ser resultado de la desensibilización del receptor postsináptico o de cambios en la conductancia pasiva postsináptica , pero evidencia reciente sugiere que se trata principalmente de un fenómeno presináptico. [ 3 ] [ 4 ]

Fondo

Las sinapsis químicas permiten la transmisión de señales cuando una célula presináptica libera neurotransmisores en la sinapsis para que se unan a los receptores de una célula postsináptica. Estos neurotransmisores se sintetizan en la célula presináptica y se almacenan en vesículas hasta su liberación. Una vez liberados los neurotransmisores en la hendidura sináptica y transmitida la señal, comienza la recaptación , proceso que recicla los neurotransmisores de la hendidura mediante proteínas transportadoras. La recaptación permite que una nueva señal se propague rápidamente sin sintetizar nuevos neurotransmisores. Tras su liberación, existe un lapso de tiempo para que la vesícula sináptica se reemplace, lo que puede provocar el agotamiento de las vesículas disponibles. [ 5 ] Si la estimulación se produce con una frecuencia y fuerza suficientemente altas, los neurotransmisores se liberarán a un ritmo mayor del que la recaptación puede reciclarlos. Esto, en última instancia, agota los neurotransmisores y las vesículas fácilmente liberables, impidiendo así la transmisión de la señal. [ 6 ] Los potenciales de acción subsiguientes pueden no ser capaces de provocar una respuesta en la neurona postsináptica, lo que es una forma de depresión sináptica a corto plazo. [ 5 ]

Significado funcional

Se ha demostrado previamente que trenes cortos y repetidos de potenciales de acción causan una disminución exponencial de las amplitudes de respuesta sináptica en las neuronas de muchas redes neuronales, específicamente en el núcleo reticular pontino caudal (PnC). [ 7 ] La depresión es inducida específicamente por estos trenes cortos de potenciales de acción de la neurona presináptica, a diferencia de pulsos únicos o fatiga del receptor postsináptico. [ 7 ] Investigaciones recientes han sugerido que solo la estimulación repetida en ráfagas, a diferencia de la estimulación de pulsos únicos o pareados, a una frecuencia muy alta puede resultar en depresión sináptica a corto plazo. [ 3 ] Algunas células, como las neuronas barorreceptoras aórticas , podrían perder la capacidad de regular la presión arterial aórtica si el inicio de la depresión sináptica a corto plazo las afectara. La activación del autorreceptor metabotrópico de glutamato en estas neuronas puede inhibir la transmisión sináptica al inhibir el influjo de calcio, disminuir la exocitosis de vesículas sinápticas y modular los mecanismos que rigen la recuperación y endocitosis de vesículas sinápticas. [ 8 ]

recuperación sináptica

Las vesículas sinápticas liberan neurotransmisores en la sinapsis para transmitir una señal; posteriormente, debe producirse la recaptación de neurotransmisores para su reciclaje y liberación posterior. Las vesículas de neurotransmisores se reciclan mediante el proceso de endocitosis . Dado que cada célula presináptica puede conectarse con miles de neuronas, la depresión sináptica a corto plazo y su recuperación pueden provocar interacciones con otros circuitos neuronales y afectar su cinética. [ 9 ] Existe evidencia de que la depresión sináptica puede potenciar la señalización postsináptica, ya que la liberación sincrónica de vesículas sinápticas se recupera más rápidamente que la liberación asincrónica. [ 10 ] Sin embargo, en muchas sinapsis, la potenciación, como la amplificación y la facilitación, está dominada por la depresión sináptica debido al agotamiento de las reservas de vesículas. [ 11 ]

Momento

Mantener un reservorio de vesículas fácilmente liberables es importante para permitir la transmisión constante de señales fisiológicas entre neuronas. El tiempo que tardan los neurotransmisores en liberarse en la hendidura sináptica y luego reciclarse de vuelta a la célula presináptica para su reutilización no se comprende bien actualmente. Actualmente se proponen dos modelos para intentar comprender este proceso. Un modelo predice que, durante la liberación del neurotransmisor, la vesícula se fusiona completamente con la membrana celular presináptica una vez vacía. Esto se denomina "fusión por colapso total". [ 12 ] Luego, debe ocurrir la endocitosis, o la internalización de la membrana vesicular desde la membrana plasmática en un modo dependiente de clatrina, lo que podría tardar hasta decenas de segundos. [ 13 ] El segundo modelo intenta explicar este fenómeno asumiendo que las vesículas comienzan inmediatamente a reciclar los neurotransmisores después de la liberación, lo que tarda menos de un segundo en completar la endocitosis. [ 14 ] Denominada exocitosis de "beso y fuga", se forma un poro transitorio entre la vesícula sináptica y la membrana plasmática, lo que permite que parte del contenido se libere en la hendidura sináptica. [ 15 ] Este modelo de fusión de vesículas permite una endocitosis y reutilización rápidas de las mismas. Un estudio mostró tiempos variables de endocitosis completa que oscilaban entre 5,5 y 38,9 segundos. También indicó que estos tiempos eran completamente independientes de la actividad a largo plazo o crónica. [ 16 ]

Células afectadas

La depresión sináptica a corto plazo puede afectar a muchas sinapsis de muchos tipos diferentes de neuronas. [ 9 ] La existencia y las observaciones de la depresión sináptica a corto plazo son universalmente aceptadas, aunque los mecanismos exactos que subyacen al fenómeno no se comprenden completamente. Generalmente se observa en células maduras a altas frecuencias de estímulos (>1  Hz). Un ejemplo específico es que el reflejo de retracción branquial de la Aplysia es causado por depresión homosináptica. [ 17 ] Aunque la depresión homosináptica y heterosináptica puede conducir a depresión y/o potenciación a largo plazo , este caso particular es un ejemplo a corto plazo de cómo la depresión homosináptica causa depresión sináptica a corto plazo. Se ha demostrado que las células granulares de la vía perforante (PP-GC) en el giro dentado del hipocampo en ratas adultas muestran depresión sináptica a corto plazo a frecuencias más bajas (0,05-0,2 Hz). [ 18 ] En las PP-GC de rata en desarrollo, se demostró que dos tipos de plasticidad sináptica conducen a la depresión sináptica a corto plazo: primero, una depresión reversible de baja frecuencia de la liberación de vesículas presinápticas, y segundo, una forma de depresión irreversible causada por el silenciamiento de AMPA . La segunda forma de plasticidad desaparece con la maduración de las PP-GC, aunque la depresión reversible de baja frecuencia permanece inalterada. [ 18 ] 

Función en la plasticidad neuronal

Se cree que las vesículas sinápticas forman parte de tres grupos distintos: el grupo de liberación inmediata (que comprende aproximadamente el 5 % del total de vesículas), el grupo de reciclaje (alrededor del 15 %) y el grupo de reserva (el 80 % restante). [ 19 ] El grupo de reserva parece comenzar a liberar vesículas solo en respuesta a una estimulación intensa. Varios estudios sugieren que las vesículas de reserva rara vez se liberan en respuesta a estímulos fisiológicos, lo que plantea dudas sobre su importancia. [ 19 ] Esta liberación de vesículas, independientemente del grupo del que provengan, se considera una forma de plasticidad sináptica a corto plazo, ya que modifica las características funcionales de la célula presináptica, alterando temporalmente sus propiedades de disparo. La diferencia con la potenciación a largo plazo radica en que la plasticidad a corto plazo solo se produce durante el tiempo necesario para reciclar y reutilizar los neurotransmisores, a diferencia de la plasticidad a largo plazo, que se produce de forma constante durante un período prolongado. La depresión sináptica a corto plazo se produce en la escala de milisegundos, en comparación con las horas o días que requiere la potenciación a largo plazo. El tiempo que tardan las vesículas sinápticas en reciclarse afecta la frecuencia de disparo de una neurona presináptica y su capacidad para liberar neurotransmisores. Sin embargo, la reserva de vesículas de la neurona presináptica es importante para reponer las vesículas de la reserva de liberación inmediata. [ 20 ] Junto con la dinámica del calcio, la miosina desempeña un papel crucial en la plasticidad de la neurona presináptica. [ 21 ] Una vez que la reserva de vesículas sinápticas se ha transportado a la reserva de liberación inmediata, las miosinas II, V y VI desempeñan funciones esenciales en la preparación de estas vesículas para su liberación mediante mecanismos de localización. La localización permite que las vesículas sinápticas se vuelvan liberables dentro de la zona activa , y esta reposición ocurre en la escala de milisegundos. [ 21 ]

Liberación de neurotransmisores dependiente de calcio. La vesícula se fusiona con la membrana presináptica en la terminal sináptica mediante proteínas SNARE. Posteriormente, los neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica.

Dinámica del calcio

La plasticidad sináptica puede ocurrir debido a mecanismos de Ca²⁺ en la neurona presináptica. En el caso de la depresión sináptica a corto plazo, los potenciales de acción rápidos presentarán una disminución en el potencial postsináptico debido a la falta de liberación de neurotransmisores. Esto se debe en parte a la falta de vesículas sinápticas para la liberación, que puede ser causada por una menor disponibilidad de vesículas listas para la liberación unidas cerca de un canal de calcio después del primer potencial de acción. [ 21 ] La reposición de vesículas sinápticas listas para la liberación también se ve directamente afectada y facilitada por el influjo presináptico de Ca²⁺ , lo que permite el reclutamiento de vesículas sinápticas del pool de reserva a través de varias cascadas de señalización de proteínas diferentes que involucran proteínas motoras y un complejo de proteínas de la zona activa . [ 21 ]

Función en las patologías del SNC

No se ha demostrado que la depresión sináptica a corto plazo cause o resulte directamente en una patología del sistema nervioso central , aunque se ha estudiado el grado de activación celular en el contexto de patologías y enfermedades específicas. Los cambios a largo plazo en una neurona o sinapsis, que resultan en una modificación permanente de sus propiedades excitatorias, pueden provocar depresión sináptica a corto plazo debido a una activación mucho mayor o menor, lo que podría conducir a algún tipo de anomalía fisiológica. [ 4 ] Las sinaptopatías son enfermedades relativamente recientes que surgen de sinapsis disfuncionales, incluyendo canales iónicos, receptores o proteínas de liberación de neurotransmisores defectuosos. Es necesario realizar más investigaciones para determinar las causas y la correlación entre la depresión a corto plazo y las patologías.

enfermedad de Alzheimer

Las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer (EA) son el deterioro cognitivo, la agregación del péptido β-amiloide (Aβ) , la degeneración neurofibrilar, la pérdida de neuronas con atrofia acelerada de áreas cerebrales específicas y la disminución del número de sinapsis en las neuronas supervivientes. La investigación indica que tanto los mecanismos presinápticos como postsinápticos dan lugar a la EA. Una anomalía específica incluye una mayor cantidad de la proteína presináptica APP , que es una molécula precursora del péptido β-amiloide (Aβ). Se realizó un estudio donde se comparó la depresión sináptica a corto plazo entre ratones transgénicos que sobreexpresaban APP/PS1 con sus hermanos de camada que no sobreexpresaban la proteína. Los resultados mostraron que la depresión era significativamente más pronunciada en los ratones APP/PS1, lo que indica una disminución en la cantidad de reservas de vesículas fácilmente liberables en la neurona presináptica. El mecanismo de la depresión inducida por APP aún no se comprende completamente; sin embargo, se ha descubierto que la producción de Aβ conduce a una reducción en la transmisión sináptica excitatoria al disminuir el reciclaje de vesículas presinápticas. [ 22 ] Las conclusiones de este estudio incluyen que la depresión sináptica a corto plazo es principalmente un fenómeno presináptico y no se ve afectada por la desensibilización del receptor postsináptico . Además, que la depresión sináptica a corto plazo no es resultado de la acumulación de iones Ca2 + en el terminal, pero, lo más importante, que la depresión sináptica a corto plazo es un factor importante y puede estudiarse al investigar las causas y los efectos de algunas enfermedades neurodegenerativas . [ 4 ]

Depresión

Los antidepresivos tienen efectos a corto y largo plazo en pacientes deprimidos . Los efectos a corto plazo se explican por una hipótesis que postula que la depresión se desencadena de forma aguda por una disminución inmediata de las catecolaminas en el cerebro. Los antidepresivos actúan de inmediato para inhibir esta disminución y restablecer los niveles normales de estos neurotransmisores en el cerebro. En condiciones de estrés, la exocitosis vesicular se potencia y la liberación de catecolaminas provoca depresión de las células presinápticas debido al agotamiento de los neurotransmisores. Se ha demostrado que las dosis terapéuticas de fluoxetina disminuyen estos estados de fatiga neuronal al inhibir la liberación vesicular y, por lo tanto, prevenir la depresión sináptica a corto plazo en las neuronas del hipocampo . Además, la administración de niveles terapéuticos de fluoxetina aumenta la expresión de proteínas sinápticas que participan tanto en la exo- como en la endocitosis. [ 23 ] Este medicamento permite que las neuronas respondan dinámicamente a las variaciones en las estimulaciones sinápticas y mantengan los niveles adecuados de neurotransmisores para combatir los síntomas de la depresión. [ 23 ] Estos hallazgos muestran que la fluoxetina, así como otros antidepresivos que actúan a través de los mismos mecanismos, mejoran la neurorrecuperación y la neurotransmisión para reducir el riesgo de depresión. [ 24 ]

Preguntas sin respuesta

  • Aunque actualmente se considera que la depresión sináptica a corto plazo es principalmente un fenómeno presináptico, ¿podrían los procesos postsinápticos explicar una mayor parte de las causas que se conocen actualmente de la depresión sináptica a corto plazo?
  • El reciclaje de las proteínas de la membrana de las vesículas sinápticas es rápido, como lo demuestra la capacidad de muchas neuronas para disparar cincuenta veces por segundo, y bastante específico, ya que varias proteínas de membrana exclusivas de las vesículas sinápticas se internalizan específicamente mediante endocitosis. La endocitosis suele implicar vesículas recubiertas de clatrina , aunque también pueden utilizarse vesículas sin este recubrimiento. Sin embargo, después de que las vesículas endocíticas pierden su recubrimiento de clatrina, generalmente no se fusionan con endosomas más grandes de pH bajo, como ocurre durante la endocitosis de proteínas de la membrana plasmática en otras células. En cambio, las vesículas recicladas se rellenan inmediatamente con neurotransmisor. [ 25 ]

Referencias

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