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Articulo de referencia

Mutación silenciosa

Mutaciones de sustitución puntual de un codón, clasificadas según su impacto en la secuencia de proteínas. Las mutaciones silenciosas , también llamadas mutaciones sinónimas o d...

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Mutaciones de sustitución puntual de un codón, clasificadas según su impacto en la secuencia de proteínas.

Las mutaciones silenciosas , también llamadas mutaciones sinónimas o de mismo sentido, son mutaciones en el ADN que no tienen un efecto observable en el fenotipo del organismo, ya que producen el mismo aminoácido aunque se haya alterado un único apareamiento de bases. La frase mutación silenciosa se usa a menudo indistintamente con la frase mutación sinónima ; sin embargo, las mutaciones sinónimas no siempre son silenciosas, ni viceversa. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Las mutaciones sinónimas pueden afectar la transcripción , el empalme , el transporte de ARNm y la traducción , cualquiera de los cuales podría alterar el fenotipo, haciendo que la mutación sinónima no sea silenciosa. [ 3 ] La especificidad del sustrato del ARNt para el codón raro puede afectar el momento de la traducción y, a su vez, el plegamiento cotraduccional de la proteína. [ 1 ] Esto se refleja en el sesgo de uso de codones que se observa en muchas especies. Las mutaciones que provocan que el codón alterado produzca un aminoácido con una funcionalidad similar ( por ejemplo , una mutación que produce leucina en lugar de isoleucina ) suelen clasificarse como silenciosas; si las propiedades del aminoácido se conservan, esta mutación no suele afectar significativamente la función de la proteína. [ 6 ]

Código genético

El código genético traduce las secuencias de nucleótidos del ARNm a secuencias de aminoácidos. La información genética se codifica mediante este proceso con grupos de tres nucleótidos a lo largo del ARNm, comúnmente conocidos como codones. [ 7 ] El conjunto de tres nucleótidos casi siempre produce el mismo aminoácido, con algunas excepciones como UGA, que normalmente actúa como codón de parada , pero que también puede codificar triptófano en las mitocondrias de los mamíferos . [ 7 ] La mayoría de los aminoácidos están especificados por múltiples codones, lo que demuestra que el código genético es degenerado : diferentes codones dan como resultado el mismo aminoácido. [ 7 ] Los codones que codifican el mismo aminoácido se denominan sinónimos. Las mutaciones silenciosas son sustituciones de bases que no producen ningún cambio en el aminoácido ni en su funcionalidad cuando se traduce el ARN mensajero (ARNm) alterado. Por ejemplo, si el codón AAA se altera para convertirse en AAG, el mismo aminoácido ( lisina ) se incorporará a la cadena peptídica .

Las mutaciones suelen estar vinculadas a enfermedades o impactos negativos, pero las mutaciones silenciosas pueden ser extremadamente beneficiosas para crear diversidad genética entre las especies de una población. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de padres a hijos. [ 8 ] Los científicos han predicho que las personas tienen aproximadamente de 5 a 10 mutaciones letales en sus genomas, pero esto es esencialmente inofensivo porque generalmente solo hay una copia de un gen defectuoso en particular, por lo que las enfermedades son poco probables. [ 8 ] Las mutaciones silenciosas también pueden producirse por inserciones o deleciones , que causan un cambio en el marco de lectura . [ 9 ]

Debido a que las mutaciones silenciosas no alteran la función de las proteínas, a menudo se las trata como si fueran evolutivamente neutras . Se sabe que muchos organismos presentan sesgos en el uso de codones , lo que sugiere que existe una selección para el uso de codones particulares debido a la necesidad de estabilidad traslacional. La disponibilidad de ARN de transferencia (ARNt) es una de las razones por las que las mutaciones silenciosas podrían no ser tan silenciosas como se creía convencionalmente. [ 10 ]

Existe una molécula de ARNt diferente para cada codón. Por ejemplo, hay una molécula de ARNt específica para el codón UCU y otra específica para el codón UCC, ambas codifican el aminoácido serina . En este caso, si hubiera mil veces menos ARNt UCC que ARNt UCU, la incorporación de serina a una cadena polipeptídica ocurriría mil veces más lentamente cuando una mutación provoque el cambio del codón de UCU a UCC. Si el transporte de aminoácidos al ribosoma se retrasa, la traducción se llevará a cabo a una velocidad mucho menor. Esto puede resultar en una menor expresión de un gen en particular que contenga esa mutación silenciosa si la mutación ocurre dentro de un exón. Además, si el ribosoma tiene que esperar demasiado para recibir el aminoácido, podría terminar la traducción prematuramente. [ 6 ]

Consecuencias estructurales

Estructura primaria

Una mutación no sinónima que ocurre a nivel genómico o transcripcional es aquella que produce una alteración en la secuencia de aminoácidos de la proteína. La estructura primaria de una proteína se refiere a su secuencia de aminoácidos. La sustitución de un aminoácido por otro puede afectar la función y la estructura terciaria de la proteína; sin embargo, sus efectos pueden ser mínimos o tolerados, dependiendo de la correlación entre las propiedades de los aminoácidos involucrados en el intercambio. [ 11 ] La inserción prematura de un codón de parada , una mutación sin sentido , puede alterar la estructura primaria de una proteína. [ 12 ] En este caso, se produce una proteína truncada. La función y el plegamiento de la proteína dependen de la posición en la que se insertó el codón de parada y de la cantidad y composición de la secuencia perdida.

Por el contrario, las mutaciones silenciosas son mutaciones en las que la secuencia de aminoácidos no se altera. [ 12 ] Las mutaciones silenciosas provocan un cambio en una de las letras del código de tripletes que representa un codón , pero a pesar del cambio de una sola base, el aminoácido codificado permanece inalterado o similar en sus propiedades bioquímicas. Esto es posible gracias a la degeneración del código genético .

Históricamente, se creía que las mutaciones silenciosas tenían poca o ninguna importancia. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que tales alteraciones en el código de tripletes sí afectan la eficiencia de la traducción de proteínas, así como el plegamiento y la función de las proteínas. [ 13 ] [ 14 ]

Además, un cambio en la estructura primaria es fundamental porque la estructura terciaria completamente plegada de una proteína depende de su estructura primaria. Este descubrimiento se realizó a lo largo de una serie de experimentos en la década de 1960 que revelaron que la RNasa reducida y desnaturalizada, en su forma desplegada, podía replegarse a su forma terciaria nativa. La estructura terciaria de una proteína es una cadena polipeptídica completamente plegada con todos los grupos R hidrofóbicos plegados hacia el interior de la proteína para maximizar la entropía mediante interacciones entre estructuras secundarias como láminas beta y hélices alfa. Dado que la estructura de las proteínas determina su función, es fundamental que una proteína se pliegue correctamente en su forma terciaria para que funcione adecuadamente. Sin embargo, es importante señalar que las cadenas polipeptídicas pueden diferir enormemente en su estructura primaria, pero ser muy similares en su estructura terciaria y función proteica. [ 15 ]

Estructura secundaria

Las mutaciones silenciosas alteran la estructura secundaria del ARNm .

La estructura secundaria de las proteínas consiste en interacciones entre los átomos del esqueleto de una cadena polipeptídica, excluyendo los grupos R. Un tipo común de estructura secundaria es la hélice alfa, una hélice dextrógira que resulta de los enlaces de hidrógeno entre el residuo de aminoácido n y el residuo de aminoácido n+4 . El otro tipo común de estructura secundaria es la lámina beta, que presenta una torsión dextrógira, puede ser paralela o antiparalela dependiendo de la dirección de los polipéptidos unidos, y consiste en enlaces de hidrógeno entre los grupos carbonilo y amino del esqueleto de dos cadenas polipeptídicas. [ 16 ]

El ARNm tiene una estructura secundaria que no es necesariamente lineal como la del ADN; por lo tanto, la forma que acompaña a los enlaces complementarios en la estructura puede tener efectos significativos. Por ejemplo, si la molécula de ARNm es relativamente inestable, puede ser degradada rápidamente por enzimas en el citoplasma . Si la molécula de ARN es muy estable y los enlaces complementarios son fuertes y resistentes a la desnaturalización antes de la traducción, entonces el gen puede expresarse de forma insuficiente. El uso de codones influye en la estabilidad del ARNm. [ 10 ]

Además, dado que todos los organismos contienen un código genético ligeramente diferente, sus estructuras de ARNm también difieren ligeramente. Sin embargo, se han realizado múltiples estudios que demuestran que todas las estructuras de ARNm correctamente plegadas dependen de la secuencia primaria de la cadena polipeptídica y que la estructura se mantiene mediante la abundancia relativa de dinucleótidos en la matriz celular. También se ha descubierto que la estructura secundaria del ARNm es importante para procesos celulares como la estabilidad del transcrito y la traducción. La idea general es que los dominios funcionales del ARNm se pliegan unos sobre otros, mientras que las regiones de los codones de inicio y parada suelen estar más relajadas, lo que podría facilitar la señalización de la iniciación y la terminación de la traducción. [ 17 ]

Si el ribosoma que se aproxima se detiene debido a un nudo en el ARN, el polipéptido podría tener tiempo suficiente para plegarse en una estructura no nativa antes de que la molécula de ARNt pueda agregar otro aminoácido . Las mutaciones silenciosas también pueden afectar el empalme o el control transcripcional .

Estructura terciaria

Las mutaciones silenciosas afectan el plegamiento y la función de las proteínas. [ 1 ] Normalmente, una proteína mal plegada puede replegarse con la ayuda de chaperonas moleculares. El ARN suele producir dos proteínas mal plegadas comunes al tender a plegarse juntas y quedar atrapadas en diferentes conformaciones, y tiene dificultades para adoptar la estructura terciaria específica preferida debido a otras estructuras competitivas. Las proteínas de unión al ARN pueden ayudar a resolver los problemas de plegamiento del ARN; sin embargo, cuando ocurre una mutación silenciosa en la cadena de ARNm, estas chaperonas no se unen correctamente a la molécula y no pueden redirigir el ARNm al plegamiento correcto. [ 18 ]

Investigaciones recientes sugieren que las mutaciones silenciosas pueden tener un efecto en la estructura y actividad proteica posterior. [ 19 ] [ 20 ] El momento y la velocidad del plegamiento de las proteínas pueden alterarse, lo que puede provocar deficiencias funcionales. [ 21 ]

Aplicaciones clínicas y de investigación

Las mutaciones silenciosas se han utilizado como estrategia experimental y pueden tener implicaciones clínicas.

Steffen Mueller, de la Universidad de Stony Brook, diseñó una vacuna viva contra la poliomielitis en la que el virus fue modificado genéticamente para que los codones naturales del genoma fueran reemplazados por codones sinónimos. Como resultado, el virus aún podía infectar y reproducirse, aunque más lentamente. Los ratones vacunados con esta vacuna mostraron resistencia contra la cepa natural de la poliomielitis.

En los experimentos de clonación molecular , puede resultar útil introducir mutaciones silenciosas en un gen de interés para crear o eliminar sitios de reconocimiento para las enzimas de restricción .

Los trastornos mentales pueden ser causados ​​por mutaciones silenciosas. Una de estas mutaciones hace que el gen del receptor de dopamina D2 sea menos estable y se degrade más rápidamente, lo que provoca una menor expresión del gen.

Una mutación silenciosa en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ), que codifica una bomba de membrana celular que expulsa los fármacos de la célula, puede ralentizar la traducción en una ubicación específica, permitiendo que la cadena peptídica adopte una conformación inusual. Por lo tanto, la bomba mutante es menos funcional.

Las desviaciones de la sensibilidad al dolor promedio se deben tanto a una mutación ATG a GTG ( no sinónima ) como a una mutación CAT a CAC ( sinónima ). Estas dos mutaciones son compartidas por los genes de baja y alta sensibilidad al dolor. La baja sensibilidad al dolor presenta una mutación silenciosa adicional CTC a CTG, mientras que la alta sensibilidad al dolor no la presenta y comparte la secuencia CTC en esta posición con la sensibilidad al dolor promedio. [ 22 ]

Gen 1 de resistencia a múltiples fármacos

Alrededor del 99,8% de los genes que sufren mutaciones se consideran silenciosos porque el cambio de nucleótido no altera el aminoácido que se traduce. [ 23 ] Aunque se supone que las mutaciones silenciosas no afectan el resultado fenotípico, algunas mutaciones demuestran lo contrario, como el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1). El MDR1 codifica la glicoproteína P, que ayuda a eliminar los fármacos del organismo. Se encuentra en los intestinos, el hígado, el páncreas y el cerebro. El MDR1 se localiza en los mismos lugares que la enzima CYP3A4, que ayuda a eliminar toxinas o fármacos del hígado y los intestinos. Las mutaciones silenciosas como la del MDR1 sí producen un cambio en la respuesta fenotípica. Un estudio realizado en ratones demostró que, cuando no tenían suficiente cantidad del gen MDR1, su organismo no reconocía la ivermectina o la ciclosporina, lo que provocaba la producción de toxinas en sus cuerpos. [ 23 ]

MDR1 tiene más de cincuenta polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que son cambios en la secuencia de bases de nucleótidos. [ 24 ] [ 23 ] En MDR1, el exón 26 del gen que representa 3535C puede mutar a 3535T, lo que luego cambia el ARN de transferencia a uno que no se ve con frecuencia, lo que lleva a cambios en el resultado durante la traducción. Este es un ejemplo de cómo algunas mutaciones silenciosas no siempre son silenciosas. [ 25 ] Se ha estudiado que los genes de resistencia a múltiples fármacos en el exón 26 C3435T, el exón 21 G2677T/A y el exón 12 C1236T tienen SNP que ocurren al mismo tiempo, por lo tanto hacen el cambio de "función" fenotípica. Esto sugiere una dependencia de haplotipo entre el exón 26 y otros exones que tienen polimorfismos. Por ejemplo, efavirenz y nelfinavir son dos tipos de fármacos que ayudan a disminuir la infección por VIH en el organismo. Cuando el SNP del exón 26 se combina con otros SNP de exones, los fármacos tienen menor probabilidad de mantener la infección por VIH. Si bien, cuando se expresan los nucleótidos TT en el exón 26, el paciente presenta una menor concentración del virus, cuando el genotipo se transforma en CC o CT, la infección puede propagarse con normalidad, dejando al gen MDR1 prácticamente indefenso. Estos cambios en las bases del exón 26 del gen MDR1 muestran una correlación entre las mutaciones de este gen y la capacidad de los fármacos antirretrovirales para suprimir la infección por VIH. [ 23 ]

También se ha estudiado si el exón 26 depende del haplotipo. La presencia del SNP del exón 26 modifica las funciones fenotípicas cuando se combina con mutaciones de los exones 12 y 21. Sin embargo, cuando actúa de forma aislada, no afecta el resultado fenotípico con tanta intensidad. Un ejemplo de la dependencia del haplotipo del exón 26 se observa en la quimioterapia. Dado que la MDR1 elimina los fármacos de nuestras células, se han utilizado inhibidores para bloquear esta capacidad, permitiendo así que fármacos beneficiosos como la quimioterapia y los inmunosupresores ayuden al organismo a recuperarse de forma más eficaz. La MDR1 posee diferentes proteínas que contribuyen a la eliminación de estos fármacos específicos de las células cancerosas. [ 26 ] El verapamilo y la ciclosporina A son inhibidores comunes de MDR1. [ 23 ] Desafortunadamente, cuando C3435T está mutado con una mutación del exón 12 o del exón 21 (o si las tres mutaciones ocurren al mismo tiempo creando un haplotipo), es menos probable que los inhibidores debiliten la función de MDR1. Los genes con múltiples mutaciones silenciosas tienden a ser más resistentes a estos inhibidores. [ 26 ]

A nivel molecular, la razón por la que la mutación C3435T en el exón 26 del gen MDR1 no es silenciosa se debe al ritmo al que se traducen los aminoácidos a proteínas. [ 25 ] Las estructuras secundarias del ARNm pueden plegarse, lo que significa que diferentes codones corresponden a diferentes plegamientos del ARNm. Por ejemplo, cuando el exón 26 cambia de ATC a ATT, ambos codones producen el mismo aminoácido, pero ATC se observa con mayor frecuencia que el codón de mutación. Como consecuencia, cambia el tiempo que tarda el ribosoma en producir su conformación proteica. Esto da lugar a una estructura proteica diferente de la forma habitual de la proteína, lo que conlleva diferentes funciones de la misma. [ 27 ]

Otras razones detrás de la "mutación silenciosa" de MDR1 ocurren en el ARN mensajero. En el ARNm, los codones también funcionan como potenciadores del empalme de exones. Los codones deciden cuándo cortar los intrones según el codón que están leyendo en el ARNm. [ 24 ] Los codones mutados tienen un mayor riesgo de cometer un error al empalmar los intrones de la secuencia de ARNm, lo que lleva a la producción de exones incorrectos. Por lo tanto, se produce un cambio en el ARN mensajero maduro. [ 27 ] Las mutaciones en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 muestran cómo las mutaciones silenciosas pueden tener un efecto en el resultado del fenotipo.

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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