Sirtuina 6

La sirtuina 6 ( SIRT6 o Sirt6 ) es una proteína desacetilasa y enzima mono-ADP ribosiltransferasa sensible al estrés , codificada por el gen SIRT6 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} En investigación de laboratorio, SIRT6 parece funcionar en múltiples vías moleculares relacionadas con el envejecimiento, incluyendo la reparación del ADN , el mantenimiento de los telómeros , la glucólisis , la inflamación ^{[ 5 ]} y la organización de la cromatina . ^{[ 8 ]} SIRT6 es miembro de la familia de proteínas sirtuinas de mamíferos , que son homólogas de la proteína Sir2 de levadura.

Sirt6 es conocida principalmente como una desacetilasa de las histonas H3 y H4 , actividad mediante la cual modifica la densidad de la cromatina y regula la expresión génica. La actividad enzimática de Sirt6, al igual que la de otros miembros de la familia de las sirtuinas, depende de la unión del cofactor nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). ^{[ 9 ]}

Los ratones modificados genéticamente para sobreexpresar la proteína Sirt6 presentan una mayor longevidad máxima . Esta prolongación de la longevidad, de aproximadamente un 15-16 por ciento, se observa únicamente en ratones machos. ^{[ 10 ]}

SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina que es necesaria para la reparación normal por escisión de bases y la reparación de roturas de doble cadena del daño del ADN en células de mamíferos. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a anomalías que se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento. ^{[ 11 ]}

SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante el proceso de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . ^{[ 13 ]} SIRT6 estabiliza la proteína de reparación DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN) en los sitios de daño de la cromatina. ^{[ 14 ]}

A medida que los fibroblastos humanos normales se replican y progresan hacia la senescencia replicativa, la capacidad de someterse a la reparación por recombinación homóloga (HRR) disminuye. ^{[ 15 ]} Sin embargo, la sobreexpresión de SIRT6 en células de mediana edad y presenescentes estimula fuertemente la HRR. ^{[ 15 ]} Este efecto depende de la actividad de mono-ADP ribosilación de la poli(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ). SIRT6 también rescata la disminución en la reparación por escisión de bases de los fibroblastos humanos envejecidos de una manera dependiente de PARP1. ^{[ 16 ]}

Activadores

La actividad de desacetilación de Sirt6 puede ser estimulada por altas concentraciones (varios cientos de micromolares) de ácidos grasos, ^{[ 17 ]} y de forma más potente por una primera serie de activadores sintéticos basados ​​en un andamiaje de pirrolo[1,2-a]quinoxalina. ^{[ 18 ]} Las estructuras cristalinas de los complejos Sirt6/activador muestran que los compuestos aprovechan un bolsillo específico de SIRT6 en el canal de unión del acilo del sustrato de la enzima. ^{[ 18 ]}

• Entre las muchas antocianidinas estudiadas, la cianidina estimuló con mayor potencia la actividad de la SIRT6. ^{[ 13 ]}
• SP-624 también es un activador de Sirt6. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}
• Forvisirvat (SP-624)
• MDL-811
• UBCS039
• Activador SIRT6 12q

inhibidores

• JYQ-42
• OSS-128167

• FactorBook SIRT6
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8N6T7 (sirtuina-6, proteína desacetilasa dependiente de NAD) en el PDBe-KB .