Proteína inhibidora de STAT activada

La proteína inhibidora de STAT activada ( PIAS ), también conocida como ligasa de proteína SUMO E3 PIAS , es una proteína que regula la transcripción en mamíferos . Las proteínas PIAS actúan como correguladores transcripcionales junto con al menos 60 proteínas diferentes para activar o reprimir la transcripción . Entre las numerosas proteínas con las que interactúa PIAS se encuentran los factores de transcripción STAT , NF-κB , p73 y p53 .

Las siete proteínas que pertenecen a la familia PIAS de mamíferos están codificadas por cuatro genes : PIAS1 , PIAS2 ( PIASx ), PIAS3 y PIAS4 ( PIASy ). Excepto PIAS1, cada gen codifica dos isoformas de proteína . Se han encontrado homólogos de las proteínas PIAS en otros eucariotas , incluyendo Zimp/dPIAS en Drosophila melanogaster y zfPIAS4a en el pez cebra . SIZ1 y SIZ2 fueron dos homólogos identificados en levadura .

Las proteínas PIAS contienen todos los dominios y motivos conservados de la familia de proteínas PIAS, con algunas excepciones. Las funciones conocidas de estos dominios y motivos son similares entre todos los miembros de la familia de proteínas PIAS. Estas funciones incluyen actuar como ligasas de proteína SUMO E3 durante la SUMOilación , un proceso importante en la regulación transcripcional. Actualmente, se sabe poco sobre la estructura de orden superior de las proteínas PIAS. Las estructuras proteicas tridimensionales de PIAS2, PIAS3 y SIZ1 se han resuelto recientemente.

Las proteínas PIAS tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento y la prevención del cáncer. También pueden desempeñar un papel importante en la regulación de las respuestas del sistema inmunitario .

El descubrimiento de PIAS3 se publicó por primera vez en 1997. El descubrimiento se realizó mientras se estudiaba la vía JAK-STAT. ^{[ 1 ]} El descubrimiento de otras proteínas PIAS, incluidas PIAS1, PIASxα, PIASxβ y PIASy, se publicó al año siguiente. ^{[ 2 ]} La interacción entre STAT y PIAS se caracterizó mediante el ensayo de doble híbrido de levadura . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Las proteínas PIAS se nombraron en función de su capacidad para inhibir STAT. Por ejemplo, PIAS1 inhibía STAT1, ^{[ 2 ]} y PIAS3 inhibía STAT3. ^{[ 1 ]}

Cuando se descubrió que las proteínas PIAS hacían mucho más que simplemente inhibir las STAT, se propuso que el acrónimo PIAS significara Interactuadores Pleiotrópicos Asociados con SUMO, debido a su asociación con las proteínas SUMO. ^{[ 3 ]} Además, la ligasa de proteína SUMO E3 PIAS es un nombre alternativo para las proteínas PIAS . ^{[ 4 ]}

El descubrimiento de PIAS3L, una isoforma de PIAS3, se publicó en 2003. ^{[ 5 ]} Además, el descubrimiento de PIASyE6- se publicó en 2004. Es una isoforma de PIASy que no contiene el exón 6. ^{[ 6 ]}

La tabla a continuación enumera las siete proteínas conocidas que pertenecen a la familia de proteínas PIAS de mamíferos. ^{[ 3 ] [ 7 ]} Debido al empalme alternativo , algunos genes que codifican proteínas PIAS codifican múltiples productos proteicos llamados isoformas. ^{[ 8 ]} PIAS1 es el único gen de esta familia que no codifica ninguna isoforma. ^{[ 3 ]}

Las proteínas PIAS contribuyen al control de la expresión génica y pueden considerarse correguladores transcripcionales . ^{[ 14 ]} Si bien las proteínas PIAS interactúan con al menos 60 proteínas diferentes involucradas en la transcripción, ^{[ 15 ]} se sabe que actúan como ligasas de proteína SUMO E3. ^{[ 14 ]} En esencia, el dominio de unión al zinc tipo dedo RING de la proteína PIAS ayuda en la unión de una proteína SUMO al factor de transcripción diana . La unión de una proteína SUMO a la diana permite la interacción proteína-proteína entre PIAS y el factor de transcripción. Esta interacción puede regular positiva o negativamente la transcripción. ^{[ 3 ] [ 16 ]} Por ejemplo, la actividad del factor de transcripción p73 fue reprimida después de ser SUMOilado por PIAS1. ^{[ 17 ]} Una función de las proteínas PIAS es reubicar reguladores transcripcionales a diferentes compartimentos dentro del núcleo de la célula . ^{[ 14 ]}

Las proteínas PIAS también desempeñan un papel clave en la reparación de roturas de ADN de doble cadena . ^{[ 18 ]} La exposición a la luz ultravioleta , sustancias químicas y radiación ionizante puede causar daño al ADN, y el tipo más perjudicial de daño al ADN es una rotura de doble cadena. ^{[ 18 ]} Se ha demostrado que PIAS1, PIAS3 y PIAS4 reclutan proteínas al sitio del daño y promueven la reparación. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Además, las proteínas PIAS son importantes correguladores transcripcionales de la vía de señalización JAK/STAT . La interacción de la proteína PIAS con la señalización STAT requiere la fosforilación de tirosina de las proteínas STAT. ^{[ 20 ]} Además, PIAS1 se une preferentemente a STAT1 no metilado . ^{[ 20 ]} Aunque el mecanismo exacto no está claro, tanto PIAS1 como PIASy inhiben la señalización de STAT1. ^{[ 2 ] [ 21 ]} Se encontró que PIAS3 inhibe específicamente la señalización de STAT3 después de la estimulación por la citocina IL-6 . ^{[ 1 ]} También se sabe que PIAS1 puede inhibir la actividad de NF-κB tras la estimulación por la citocina TNF y la endotoxina LPS . ^{[ 15 ]}

Las estructuras tridimensionales de las proteínas PIAS2, ^{[ 22 ]} PIAS3, ^{[ 23 ]} y la proteína similar a PIAS SIZ1 ^{[ 24 ]} se resolvieron recientemente mediante cristalografía de rayos X. Las estructuras de PIAS2 y PIAS3 fueron incluidas en el Consorcio de Genómica Estructural en 2012 y 2013, respectivamente, por A. Dong et al. Los detalles de la estructura de SIZ1 fueron publicados por Ali A. Yunus y Christopher D. Lima en 2009.

Se han identificado cuatro dominios PIAS y dos motivos PIAS. Estos incluyen el dominio SAP (factor de unión al andamio N-terminal -A/B, acinus y PIAS), el motivo PINIT ( Pro - Ile - Asn- Ile - Thr ), el dominio RLD (dominio de unión al zinc tipo dedo anular ) , el dominio AD (dominio altamente ácido), el motivo de interacción con SUMO (SIM) y la región C-terminal rica en serina / treonina (S/T). ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 25 ]}

SAVIA

El dominio SAP (factor de unión al andamio A/B, acinus y PIAS) N-terminal se encuentra en todas las proteínas PIAS. ^{[ 15 ]} Está compuesto por cuatro hélices alfa . ^{[ 26 ]} Se une a áreas de cromatina ricas en adenina (A) y timina (T). Estas regiones ricas en A/T se conocen como regiones de unión a la matriz . ^{[ 27 ]} Una vez unidas, las regiones de unión a la matriz anclan bucles de cromatina a la matriz nuclear . La matriz nuclear es una estructura dentro del núcleo donde se cree que tiene lugar la regulación de la transcripción. ^{[ 7 ] [ 15 ]} SAP también se une a p53. ^{[ 26 ]}

Cada dominio SAP contiene un motivo de aminoácidos LXXLL . ^{[ 15 ]} L = leucina y X = cualquier aminoácido. Este motivo se utiliza para unirse a receptores nucleares . Los receptores nucleares son factores de transcripción que regulan la transcripción tras la unión del ligando . ^{[ 28 ]}

Los defectos en el sistema de reparación del ADN conducen a una predisposición al desarrollo de cáncer. Al menos algunas de las proteínas PIAS están implicadas en la reparación del ADN, y específicamente en la mejora de la reparación de roturas de doble cadena. En cultivos celulares, la sobreexpresión de PIAS3 demostró una mayor resistencia de las células HeLa a la radiación ionizante . ^{[ 18 ]} Esto indica un papel significativo de PIAS3 en la reparación del ADN. ^{[ 18 ]} Además, la sobreexpresión de PIAS3 inhibió el crecimiento de células de cáncer de pulmón humano in vitro y las hizo hasta doce veces más sensibles a los fármacos quimioterapéuticos . ^{[ 29 ]} Mientras que la inhibición de PIAS por siRNAs llevó a las células cancerosas a acelerar la proliferación celular y demostrar mayores niveles de resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. En un estudio de muestras de tejido cerebral humano de pacientes con glioblastoma multiforme , se encontró que la expresión de PIAS3 estaba reducida en comparación con el tejido cerebral de control. ^{[ 30 ]} La inhibición de PIAS3 resultó en una mayor propagación del glioblastoma, mientras que la sobreexpresión de PIAS3 inhibió la señalización de STAT-3 y la proliferación celular. Además, los pacientes con niveles más altos de BRCA1 , PIAS1 y PIAS4 sobrevivieron durante un período de tiempo más prolongado en un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer gástrico avanzado . ^{[ 31 ]}

La activación continua de la vía JAK-STAT puede causar cáncer en humanos, así como en organismos menos complejos como Drosophila . ^{[ 32 ]} Dada la evidencia preliminar y sus efectos en importantes vías de señalización involucradas en el cáncer, las proteínas PIAS podrían ser objetivos interesantes para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer o como sensibilizadores para fármacos quimioterapéuticos y radiación en cánceres con deficiencia de BRCA. ^{[ 18 ] [ 29 ]}

Además de su importancia en varios tipos de cáncer, la vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria humana, en particular en lo que respecta a la inmunidad adaptativa . ^{[ 33 ]} La prueba de concepto clínica para el uso de inhibidores de JAK en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ha sido demostrada por tofacitinib de Pfizer , un inhibidor de JAK recientemente aprobado en EE. UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide . ^{[ 34 ]} Además, tofacitinib se está estudiando actualmente para el tratamiento de la espondilitis anquilosante , la artritis psoriásica , la psoriasis , la dermatitis atópica y la enfermedad inflamatoria intestinal . ^{[ 35 ]}

Además, STAT1 y STAT2 son factores esenciales en las defensas celulares antivirales e inmunitarias adaptativas. ^{[ 36 ]} Las proteínas PIAS y otros reguladores son necesarios para la homeostasis y para el ajuste fino de la respuesta inmunitaria. ^{[ 37 ]} Las proteínas PIAS regulan la transcripción de STAT a través de varios mecanismos, y estudios genéticos en roedores han demostrado que PIAS1 desempeña un papel fisiológico importante en la regulación de STAT1. Muchas de las 60 proteínas con las que se cree que interactúa la familia de proteínas PIAS son factores reguladores inmunitarios. ^{[ 15 ]}

• Entrada de proteína PIAS en el Recurso de Información de Proteínas (PIR).
• PIAS+Proteínas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.