Viruela

Al menos el 90% de los casos de viruela entre personas no vacunadas fueron del tipo común. ^{[ 32 ]} En esta forma de la enfermedad, al segundo día de la erupción las máculas se habían convertido en pápulas elevadas . Al tercer o cuarto día, las pápulas se habían llenado de un líquido opalescente para convertirse en vesículas . Este líquido se volvió opaco y turbio en 24 a 48 horas, lo que resultó en pústulas .

Al sexto o séptimo día, todas las lesiones cutáneas se habían convertido en pústulas. Entre los siete y los diez días, las pústulas habían madurado y alcanzado su tamaño máximo. Las pústulas estaban marcadamente elevadas, típicamente redondas, tensas y firmes al tacto. Estaban profundamente incrustadas en la dermis, lo que les daba la sensación de una pequeña perla en la piel. Lentamente, el líquido se filtraba de las pústulas y, al final de la segunda semana, estas se habían desinflado y comenzado a secarse, formando costras. Entre los días 16 y 20, se habían formado costras sobre todas las lesiones, las cuales habían comenzado a desprenderse, dejando cicatrices despigmentadas . ^{[ 33 ]}

La viruela común generalmente producía una erupción discreta, en la que las pústulas se destacaban por separado en la piel. La distribución de la erupción era más densa en la cara, más densa en las extremidades que en el tronco, y más densa en las partes distales de las extremidades que en las proximales. Las palmas de las manos y las plantas de los pies se veían afectadas en la mayoría de los casos. ^{[ 32 ]}

En ocasiones, las ampollas se fusionaban formando placas, creando una erupción confluente que comenzaba a separar las capas externas de la piel del tejido subyacente. Los pacientes con viruela confluente a menudo permanecían enfermos incluso después de que se hubieran formado costras sobre todas las lesiones. En una serie de casos, la tasa de letalidad en la viruela confluente fue del 62 %. ^{[ 32 ]}

En cuanto a la naturaleza de la erupción y la rapidez de su desarrollo, la viruela modificada se presentó principalmente en personas previamente vacunadas. Era rara en personas no vacunadas; un estudio de caso mostró un 1-2% de casos modificados en comparación con alrededor del 25% en personas vacunadas. En esta forma, la enfermedad prodrómica aún se presentaba, pero podía ser menos grave que en el tipo común. Por lo general, no había fiebre durante la evolución de la erupción. Las lesiones cutáneas tendían a ser menos numerosas y evolucionaban más rápidamente, eran más superficiales y podían no presentar la uniformidad característica de la viruela típica. ^{[ 33 ]} La viruela modificada rara vez, o nunca, era mortal. Esta forma de viruela mayor se confundía más fácilmente con la varicela . ^{[ 32 ]}

En la viruela maligna (también llamada viruela plana), las lesiones permanecían casi al ras de la piel en el momento en que se habrían formado vesículas elevadas en el tipo común. Se desconoce por qué algunas personas desarrollaron este tipo. Históricamente, representó entre el 5 y el 10 % de los casos, y la mayoría (72 %) eran niños. ^{[ 3 ]} La viruela maligna se acompañaba de una fase prodrómica grave que duraba de 3 a 4 días, fiebre alta prolongada y síntomas graves de viremia . Los síntomas prodrómicos continuaban incluso después del inicio de la erupción. ^{[ 3 ]} La erupción en las membranas mucosas ( enantema ) era extensa. Las lesiones cutáneas maduraban lentamente, eran típicamente confluentes o semiconfluentes, y al séptimo u octavo día, eran planas y parecían estar enterradas en la piel. A diferencia de la viruela común, las vesículas contenían poco líquido, eran suaves y aterciopeladas al tacto, y podían contener hemorragias. La viruela maligna era casi siempre mortal y el fallecimiento solía ocurrir entre el octavo y el duodécimo día de la enfermedad. A menudo, uno o dos días antes de la muerte, las lesiones adquirían un color gris ceniza, lo que, junto con la distensión abdominal, era un mal pronóstico. ^{[ 3 ]} Se cree que esta forma se debe a una inmunidad celular deficiente contra la viruela. Si la persona se recuperaba, las lesiones desaparecían gradualmente y no dejaban cicatrices ni costras. ^{[ 34 ]}

La viruela hemorrágica es una forma grave acompañada de hemorragias extensas en la piel, las membranas mucosas, el tracto gastrointestinal y las vísceras . Esta forma se desarrolla en aproximadamente el 2% de las infecciones y ocurre principalmente en adultos. ^{[ 32 ]} Las pústulas no suelen formarse en la viruela hemorrágica. En cambio, la hemorragia ocurre debajo de la piel, lo que le da un aspecto carbonizado y negro, ^{[ 32 ]} por lo que esta forma de la enfermedad también se conoce como variola nigra o "viruela negra". ^{[ 35 ]} La viruela hemorrágica ha sido causada muy raramente por el virus variola minor. ^{[ 36 ]} Si bien la hemorragia puede ocurrir en casos leves y no afectar los resultados, ^{[ 37 ]} la viruela hemorrágica suele ser mortal. ^{[ 38 ]} La vacunación no parece proporcionar ninguna inmunidad a ninguna de las formas de viruela hemorrágica e incluso se han dado algunos casos entre personas que fueron revacunadas poco antes. Tiene dos formas. ^{[ 3 ]}

La forma temprana o fulminante de la viruela hemorrágica (conocida como púrpura variolosa ) comienza con una fase prodrómica caracterizada por fiebre alta, dolor de cabeza intenso y dolor abdominal. ^{[ 34 ]} La piel se torna oscura y eritematosa, seguida rápidamente por el desarrollo de petequias y sangrado en la piel, la conjuntiva y las membranas mucosas. La muerte suele ocurrir repentinamente entre el quinto y el séptimo día de la enfermedad, cuando solo hay algunas lesiones cutáneas insignificantes. Algunas personas sobreviven unos días más, durante los cuales la piel se desprende y se acumula líquido debajo de ella, rompiéndose ante la menor lesión. Las personas generalmente están conscientes hasta la muerte o poco antes. ^{[ 38 ]} La autopsia revela petequias y sangrado en el bazo, riñón, membranas serosas , músculos esqueléticos, pericardio , hígado, gónadas y vejiga. ^{[ 36 ]} Históricamente, esta afección se diagnosticaba erróneamente con frecuencia, y el diagnóstico correcto solo se realizaba en la autopsia. ^{[ 36 ]} Esta forma es más probable que ocurra en mujeres embarazadas que en la población general (aproximadamente el 16% de los casos en mujeres embarazadas no vacunadas fueron viruela hemorrágica temprana, frente a aproximadamente el 1% en mujeres no embarazadas y hombres adultos). ^{[ 38 ]} La tasa de letalidad de la viruela hemorrágica temprana se acerca al 100%. ^{[ 38 ]}

También existe una forma tardía de viruela hemorrágica (conocida como viruela hemorrágica tardía o viruela pustula hemorrágica ). El pródromo es grave y similar al observado en la viruela hemorrágica temprana, y la fiebre persiste durante todo el curso de la enfermedad. ^{[ 3 ]} El sangrado aparece en el período eruptivo temprano (pero más tarde que el observado en la púrpura variolosa ), y el sarpullido suele ser plano y no progresa más allá de la etapa vesicular. Las hemorragias en las membranas mucosas parecen ocurrir con menos frecuencia que en la forma hemorrágica temprana. ^{[ 32 ]} A veces, el sarpullido forma pústulas que sangran en la base y luego experimentan el mismo proceso que en la viruela común. Esta forma de la enfermedad se caracteriza por una disminución en todos los elementos de la cascada de coagulación y un aumento de la antitrombina circulante . ^{[ 39 ]} Esta forma de viruela ocurre entre el 3% y el 25% de los casos mortales, dependiendo de la virulencia de la cepa de viruela. ^{[ 40 ]} La mayoría de las personas con la forma tardía mueren entre ocho y diez días después de la enfermedad. Entre los pocos que se recuperan, las lesiones hemorrágicas desaparecen gradualmente después de un largo período de convalecencia. ^{[ 3 ]} La tasa de letalidad para la viruela hemorrágica tardía es de alrededor del 90-95%. ^{[ 41 ]} Las mujeres embarazadas tienen una probabilidad ligeramente mayor de experimentar esta forma de la enfermedad, aunque no tanto como la viruela hemorrágica temprana. ^{[ 3 ]}

No se ha determinado la fecha de aparición de la viruela. Probablemente evolucionó a partir de un virus de roedores terrestres africanos hace entre 68 000 y 16 000 años. ^{[ 44 ]} La amplia variación en las fechas se debe a los diferentes registros utilizados para calibrar el reloj molecular . Un clado correspondía a las cepas de variola major (la forma clínicamente más grave de viruela), que se propagaron desde Asia hace entre 400 y 1600 años. Un segundo clado incluía tanto el alastrim (una viruela fenotípicamente leve) descrito en los continentes americanos como aislamientos de África Occidental, que divergieron de una cepa ancestral hace entre 1400 y 6300 años. Este clado se dividió aún más en dos subclados hace al menos 800 años. ^{[ 45 ]}

Una segunda estimación sitúa la separación del virus de la viruela del Taterapox (un Orthopoxvirus de algunos roedores africanos, incluidos los jerbos ) entre 3000 y 4000 años atrás. ^{[ 46 ]} Esto concuerda con la evidencia arqueológica e histórica sobre la aparición de la viruela como enfermedad humana, lo que sugiere un origen relativamente reciente. Si se asume que la tasa de mutación es similar a la de los herpesvirus , la fecha de divergencia del virus de la viruela del Taterapox se ha estimado en 50 000 años atrás. ^{[ 46 ]} Si bien esto coincide con las demás estimaciones publicadas, sugiere que la evidencia arqueológica e histórica es muy incompleta. Se necesitan mejores estimaciones de las tasas de mutación en estos virus.

El análisis de una cepa que data de alrededor de 1650 reveló que esta cepa era basal a las demás cepas secuenciadas hasta el momento. ^{[ 47 ]} La tasa de mutación de este virus se ajusta bien a un reloj molecular. La diversificación de cepas solo se produjo en los siglos XVIII y XIX.

El virus de la viruela es grande y tiene forma de ladrillo, y mide aproximadamente de 302 a 350 nanómetros por 244 a 270  nm, ^{[ 48 ]} con un genoma de ADN bicatenario lineal único de 186 kilobases (kbp) de tamaño y que contiene un bucle en horquilla en cada extremo. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

Cuatro ortopoxvirus causan infección en humanos: viruela, vaccinia , viruela bovina y viruela del mono . El virus de la viruela infecta solo a humanos en la naturaleza, aunque se han infectado primates y otros animales en un entorno experimental. Los virus de la vaccinia, la viruela bovina y la viruela del mono pueden infectar tanto a humanos como a otros animales en la naturaleza. ^{[ 32 ]}

El ciclo de vida de los poxvirus se complica por tener múltiples formas infecciosas, con diferentes mecanismos de entrada celular. Los poxvirus son únicos entre los virus de ADN humanos, ya que se replican en el citoplasma de la célula en lugar de en el núcleo . Para replicarse, los poxvirus producen diversas proteínas especializadas que no producen otros virus de ADN , la más importante de las cuales es una ARN polimerasa dependiente de ADN asociada al virus .

Tanto los viriones envueltos como los no envueltos son infecciosos. La envoltura viral está formada por membranas de Golgi modificadas que contienen polipéptidos específicos del virus, incluida la hemaglutinina . ^{[ 49 ]} La infección con el virus de la viruela mayor o con el virus de la viruela menor confiere inmunidad contra el otro. ^{[ 39 ]}

Quedan dos muestras vivas del virus de la viruela mayor, una en Estados Unidos, en los CDC de Atlanta, y otra en el Instituto de Vectores de Koltsovo, Rusia. ^{[ 56 ]} La investigación con las muestras restantes del virus está estrictamente controlada, y cada propuesta de investigación debe ser aprobada por la OMS y la Asamblea Mundial de la Salud (AMS). ^{[ 56 ]} La mayor parte de la investigación sobre poxvirus se realiza utilizando el virus Vaccinia, estrechamente relacionado , como organismo modelo. ^{[ 55 ]} El virus Vaccinia, que se utiliza para vacunar contra la viruela, también se está investigando como vector viral para vacunas contra enfermedades no relacionadas. ^{[ 57 ]}

El genoma del virus de la viruela mayor se secuenció por primera vez en su totalidad en la década de 1990. ^{[ 54 ]} La secuencia codificante completa está disponible públicamente en línea. La secuencia de referencia actual para el virus de la viruela mayor se secuenció a partir de una cepa que circuló en la India en 1967. Además, existen secuencias de muestras de otras cepas que se recolectaron durante la campaña de erradicación de la OMS. ^{[ 54 ]} Un navegador de genomas para una base de datos completa de secuencias anotadas del virus de la viruela y otros poxvirus está disponible públicamente a través del Centro de Recursos de Bioinformática Viral . ^{[ 58 ]}

La viruela era altamente contagiosa, pero generalmente se propagaba más lentamente y con menor alcance que otras enfermedades virales, quizás porque la transmisión requería contacto cercano y ocurría después de la aparición de la erupción. La tasa general de infección también se veía afectada por la corta duración de la fase infecciosa. En las zonas templadas , el número de infecciones por viruela era mayor durante el invierno y la primavera. En las zonas tropicales, la variación estacional era menos evidente y la enfermedad estaba presente durante todo el año. ^{[ 32 ]} La distribución por edades de las infecciones por viruela dependía de la inmunidad adquirida . La inmunidad por vacunación disminuía con el tiempo y probablemente se perdía en treinta años. ^{[ 39 ]} No se sabía que la viruela se transmitiera por insectos o animales y no existía un estado de portador asintomático . ^{[ 32 ]}

La transmisión se produjo por inhalación del virus de la viruela en el aire , generalmente a través de gotitas expulsadas de la mucosa oral, nasal o faríngea de una persona infectada. Se transmitió de una persona a otra principalmente mediante contacto prolongado cara a cara con una persona infectada. ^{[ 14 ]}

Algunas infecciones de trabajadores de lavandería con viruela después de manipular ropa de cama contaminada sugirieron que la viruela podría propagarse a través del contacto directo con objetos contaminados ( fómites ), pero se encontró que esto era raro. ^{[ 14 ] [ 41 ]} También raramente, la viruela se propagó por el virus transportado por el aire en entornos cerrados como edificios, autobuses y trenes. ^{[ 31 ]} El virus puede atravesar la placenta , pero la incidencia de viruela congénita fue relativamente baja. ^{[ 39 ]} La viruela no era notablemente infecciosa en el período prodrómico y la eliminación viral generalmente se retrasaba hasta la aparición de la erupción, que a menudo estaba acompañada de lesiones en la boca y la faringe. El virus puede transmitirse durante el curso de la enfermedad, pero esto sucedió con mayor frecuencia durante la primera semana de la erupción cuando la mayoría de las lesiones de la piel estaban intactas. ^{[ 32 ]} La infectividad disminuyó en 7 a 10 días cuando se formaron costras sobre las lesiones, pero la persona infectada fue contagiosa hasta que se cayó la última costra de viruela. ^{[ 66 ]}

La preocupación por el posible uso de la viruela para la guerra biológica llevó en 2002 a que Donald K. Milton realizara una revisión detallada de la investigación existente sobre su transmisión y de las recomendaciones vigentes para controlar su propagación. Coincidió, citando a Rao, Fenner y otros, en que "una investigación epidemiológica cuidadosa rara vez implicaba a los fómites como fuente de infección"; señaló que "las recomendaciones actuales para el control de las infecciones secundarias por viruela enfatizan la transmisión 'por gotitas expulsadas a contactos cercanos (aquellos a una distancia de 1,8 a 2,1 metros)'"; pero advirtió que "el énfasis en la propagación a través de gotitas grandes puede reducir la vigilancia con la que se mantienen las precauciones más difíciles contra la transmisión aérea [es decir, contra gotitas más finas capaces de viajar distancias más largas y penetrar profundamente en el tracto respiratorio inferior]". ^{[ 67 ]}

Las complicaciones de la viruela suelen presentarse con mayor frecuencia en el sistema respiratorio y varían desde una simple bronquitis hasta una neumonía mortal . Las complicaciones respiratorias tienden a desarrollarse alrededor del octavo día de la enfermedad y pueden ser de origen viral o bacteriano. La infección bacteriana secundaria de la piel es una complicación relativamente poco común de la viruela. Cuando esto ocurre, la fiebre generalmente permanece elevada. ^{[ 32 ]}

Otras complicaciones incluyen encefalitis (1 de cada 500 pacientes), que es más común en adultos y puede causar discapacidad temporal; cicatrices permanentes con hoyuelos, sobre todo en la cara; y complicaciones que afectan a los ojos (2% de todos los casos). Se pueden formar pústulas en el párpado, la conjuntiva y la córnea , lo que lleva a complicaciones como conjuntivitis , queratitis , úlcera corneal , iritis , iridociclitis y atrofia del nervio óptico. La ceguera resulta en aproximadamente el 35-40% de los ojos afectados con queratitis y úlcera corneal. La viruela hemorrágica puede causar hemorragias subconjuntivales y retinianas . En el 2-5% de los niños pequeños con viruela, los viriones alcanzan las articulaciones y los huesos, causando osteomielitis variolosa . Las lesiones óseas son simétricas, más comunes en los codos y las piernas, y característicamente causan separación de la epífisis y marcadas reacciones periósticas . Las articulaciones inflamadas limitan el movimiento, y la artritis puede provocar deformidades en las extremidades, anquilosis , malformaciones óseas, articulaciones flácidas y dedos cortos. ^{[ 39 ]}

Entre el 65 y el 80% de los supervivientes presentan cicatrices profundas y hundidas (marcas de viruela), más visibles en la cara.

La evidencia clínica más antigua y creíble de la viruela se encuentra en las descripciones de enfermedades similares a la viruela en escritos médicos de la antigua India (tan pronto como 1500 a. C.), ^{[ 92 ] [ 93 ]} y China (1122 a. C.), ^{[ 94 ]} así como un estudio de la momia egipcia de Ramsés V (fallecido en 1145 a. C.). ^{[ 93 ] [ 95 ]} Se ha especulado que los comerciantes egipcios llevaron la viruela a la India durante el primer milenio a. C., donde permaneció como una enfermedad humana endémica durante al menos 2000 años. La viruela probablemente se introdujo en China durante el siglo I d. C. desde el suroeste, y en el siglo VI fue llevada de China a Japón. ^{[ 3 ]} En Japón, se cree que la epidemia de 735-737 mató hasta a un tercio de la población. ^{[ 18 ] [ 96 ]} Al menos siete deidades religiosas han sido dedicadas específicamente a la viruela, como el dios Sopona en la religión yoruba en África Occidental. En India, la diosa hindú de la viruela, Shitala , era venerada en templos de todo el país. ^{[ 97 ]}

Otro punto de vista es que la viruela surgió en 1588  d. C. y los casos reportados anteriormente fueron identificados erróneamente como viruela. ^{[ 98 ] [ 47 ]}

El momento de la llegada de la viruela a Europa y el suroeste de Asia es menos claro. La viruela no se describe claramente ni en el Antiguo ni en el Nuevo Testamento de la Biblia, ni en la literatura griega o romana. Si bien algunos han identificado la peste de Atenas  —que se dice que se originó en Etiopía y Egipto—  o la peste que levantó el asedio de Cartago a Siracusa en  el 396 a. C. con la viruela, ^{[ 3 ]} muchos estudiosos coinciden en que es muy improbable que una enfermedad tan grave como la variola major no hubiera sido descrita por Hipócrates si hubiera existido en la región mediterránea durante su vida. ^{[ 37 ]}

Si bien la peste antonina que asoló el Imperio romano entre 165 y 180 d. C. pudo haber sido causada por la viruela, ^{[ 99 ]} San Nicasio de Reims se convirtió en el santo patrón de las víctimas de la viruela por haber sobrevivido supuestamente a un ataque en 450, ^{[ 3 ]} y San Gregorio de Tours registró un brote similar en Francia e Italia en 580, el primer uso del término variola . ^{[ 3 ]} Otros historiadores especulan que los ejércitos árabes llevaron la viruela desde África al suroeste de Europa durante los siglos VII y VIII. ^{[ 3 ]} En el siglo IX, el médico persa Rhazes proporcionó una de las descripciones más definitivas de la viruela y fue el primero en diferenciarla del sarampión y la varicela en su Kitab fi al-jadari wa-al-hasbah ( El libro de la viruela y el sarampión ). ^{[ 100 ]} Durante la Edad Media se produjeron varios brotes de viruela en Europa. Sin embargo, la viruela no se había establecido allí hasta que el crecimiento demográfico y la movilidad propiciados por las Cruzadas lo permitieron. Para el siglo XVI, la viruela se había arraigado en la mayor parte de Europa, ^{[ 3 ]} donde tenía una tasa de mortalidad de hasta el 30 por ciento. Esta presencia endémica de la viruela en Europa es de particular importancia histórica, ya que las sucesivas exploraciones y colonizaciones europeas tendieron a propagar la enfermedad a otras naciones. Para el siglo XVI, la viruela se había convertido en una causa predominante de morbilidad y mortalidad en gran parte del mundo. ^{[ 3 ]}

No había descripciones creíbles de enfermedades similares a la viruela en América antes de la exploración hacia el oeste por los europeos en el siglo XV d. C. ^{[ 45 ]} La viruela se introdujo en la isla caribeña de La Española en 1507 y en el continente en 1520, cuando colonos españoles de La Española llegaron a México, portando inadvertidamente la viruela consigo. Debido a que la población indígena no tenía inmunidad adquirida a esta nueva enfermedad, sus pueblos fueron diezmados por epidemias. Esta perturbación y las pérdidas de población fueron un factor importante en la conquista española de los aztecas y los incas . ^{[ 3 ]} De manera similar, el asentamiento inglés en la costa este de América del Norte en 1633 en Plymouth, Massachusetts, estuvo acompañado de devastadores brotes de viruela entre las poblaciones nativas americanas, ^{[ 101 ]} y posteriormente entre los colonos nacidos en el país. ^{[ 102 ]} Las tasas de letalidad durante los brotes en las poblaciones nativas americanas llegaron a ser tan altas como el 90%. ^{[ 103 ]} La viruela se introdujo en Australia en 1789 y nuevamente en 1829, ^{[ 3 ]} aunque los cirujanos coloniales, que para 1829 intentaban distinguir entre la viruela y la varicela (que podía ser casi igualmente mortal para los aborígenes australianos), estaban divididos en cuanto a si la epidemia de 1829-1830 era varicela o viruela. ^{[ 104 ]} Aunque la viruela nunca fue endémica en el continente, ^{[ 3 ]} se la ha descrito como la principal causa de muerte en las poblaciones aborígenes entre 1780 y 1870. ^{[ 105 ]}

A mediados del siglo XVIII, la viruela era una importante enfermedad endémica en todo el mundo, excepto en Australia y pequeñas islas no exploradas por el exterior. En la Europa del siglo XVIII, la viruela era una de las principales causas de muerte, cobrándose la vida de unos 400 000 europeos cada año. ^{[ 106 ]} Hasta el 10 % de los bebés suecos morían de viruela anualmente, ^{[ 18 ]} y la tasa de mortalidad infantil en Rusia podría haber sido incluso mayor. ^{[ 94 ]} El uso generalizado de la variolización en algunos países, especialmente en Gran Bretaña, sus colonias norteamericanas y China, redujo en cierta medida el impacto de la viruela entre las clases adineradas durante la última parte del siglo XVIII, pero no se produjo una reducción real de su incidencia hasta que la vacunación se convirtió en una práctica común hacia finales del siglo XIX. Las vacunas mejoradas y la práctica de la revacunación llevaron a una reducción sustancial de los casos en Europa y América del Norte, pero la viruela permaneció prácticamente sin control en el resto del mundo. A mediados del siglo XX, la viruela menor coexistía con la viruela mayor, en proporciones variables, en muchas partes de África. Los pacientes con viruela menor presentaban una enfermedad sistémica leve, a menudo podían caminar durante el curso de la enfermedad y, por lo tanto, podían propagarla con mayor facilidad. La infección por el virus de la viruela menor inducía inmunidad contra la forma más letal de la viruela mayor. Así, a medida que la viruela menor se extendió por Estados Unidos, Canadá, los países sudamericanos y Gran Bretaña, se convirtió en la forma dominante de viruela, reduciendo aún más las tasas de mortalidad. ^{[ 3 ]}

La primera referencia clara a la inoculación de la viruela la hizo el autor chino Wan Quan (1499–1582) en su Dòuzhěn xīnfǎ ( chino :痘疹心法; lit. ' Enseñanzas sobre la erupción de la viruela ' ) publicado en 1549, ^{[ 107 ]} con los primeros indicios de la práctica en China durante el siglo X. ^{[ 108 ]} En China, se soplaban costras de viruela en polvo por la nariz de las personas sanas. Las personas luego desarrollaban un caso leve de la enfermedad y a partir de entonces eran inmunes a ella. La técnica tenía una tasa de mortalidad del 0,5–2,0%, pero eso era considerablemente menor que la tasa de mortalidad del 20–30% de la enfermedad en sí. La Royal Society de Londres recibió en 1700 dos informes sobre la práctica china de la inoculación : uno del Dr. Martin Lister , quien recibió un informe de un empleado de la Compañía Británica de las Indias Orientales destinado en China, y otro de Clopton Havers . ^{[ 109 ]} Voltaire (1742) informa que los chinos habían practicado la inoculación contra la viruela "durante estos cien años". ^{[ 76 ]} Lady Mary Wortley Montagu también había presenciado la variolización en Turquía , y posteriormente la introdujo en el Reino Unido. ^{[ 110 ]}

Una de las primeras menciones de la posibilidad de erradicar la viruela se hizo en referencia al trabajo de Johnnie Notions , un inoculador autodidacta de Shetland , Escocia. Notions tuvo éxito tratando personas desde al menos finales de la década de 1780 mediante un método ideado por él mismo a pesar de no tener formación médica formal. ^{[ 111 ] [ 112 ]} Su método consistía en exponer el pus de la viruela al humo de turba , enterrarlo en la tierra con alcanfor durante un máximo de 8 años, y luego insertar la materia en la piel de una persona con un cuchillo y cubrir la incisión con una hoja de col. ^{[ 113 ]} Se decía que no había perdido a un solo paciente. ^{[ 113 ]} Arthur Edmondston , en escritos sobre la técnica de Notions que se publicaron en 1809, afirmó: "Si cada médico hubiera tenido tanto éxito uniforme en la enfermedad como él, la viruela podría haber sido desterrada de la faz de la tierra, sin dañar el organismo ni dejar ninguna duda al respecto". ^{[ 114 ]}

El médico inglés Edward Jenner demostró la eficacia de la viruela bovina para proteger a los humanos de la viruela humana en 1796, tras lo cual se realizaron diversos intentos para erradicar la viruela a escala regional. En Rusia, en 1796, Catalina la Grande otorgó al primer niño que recibió este tratamiento el nombre de "Vaktsinov" y su educación fue costeada por la nación. ^{[ 115 ]}

La introducción de la vacuna en el Nuevo Mundo tuvo lugar en Trinity, Terranova, en 1800 por el Dr. John Clinch , amigo de la infancia y colega médico de Jenner. ^{[ 116 ]} Ya en 1803, la Corona española organizó la expedición de Balmis para transportar la vacuna a las colonias españolas en América y Filipinas, y establecer allí programas de vacunación masiva. ^{[ 117 ]} El Congreso de los Estados Unidos aprobó la Ley de Vacunas de 1813 para garantizar que la vacuna segura contra la viruela estuviera disponible para el público estadounidense. Hacia 1817, existía un sólido programa estatal de vacunación en las Indias Orientales Neerlandesas . ^{[ 118 ]}

El 26 de marzo de 1806, el cantón suizo de Thurgau se convirtió en el primer estado del mundo en introducir la vacunación obligatoria contra la viruela, por orden del consejero cantonal Jakob Christoph Scherb . ^{[ 119 ] [ 120 ]} Medio año después, Elisa Bonaparte emitió una orden similar para su Principado de Lucca y Piombino . ^{[ 121 ]} Baden siguió en 1809, Prusia en 1815, Württemberg en 1818, Suecia en 1816 y el Imperio Alemán en 1874 a través de la Ley de Vacunación de los Reichs. ^{[ 122 ] [ 123 ]} En la Suecia luterana, el clero protestante desempeñó un papel pionero en la vacunación voluntaria contra la viruela ya en 1800. ^{[ 124 ]} La primera vacunación se llevó a cabo en Liechtenstein en 1801, y desde 1812 fue obligatoria la vacunación. ^{[ 125 ]}

En la India británica se puso en marcha un programa para propagar la vacunación contra la viruela, a través de vacunadores indios, bajo la supervisión de funcionarios europeos. ^{[ 126 ]} Sin embargo, los esfuerzos británicos de vacunación en la India, y en Birmania en particular, se vieron obstaculizados por la preferencia indígena por la inoculación y la desconfianza hacia la vacunación, a pesar de una legislación estricta, mejoras en la eficacia local de la vacuna y su conservante, y esfuerzos educativos. ^{[ 127 ]} En 1832, el gobierno federal de los Estados Unidos estableció un programa de vacunación contra la viruela para los nativos americanos . ^{[ 128 ]} En 1842, el Reino Unido prohibió la inoculación (variolización), progresando posteriormente a la vacunación obligatoria . El gobierno británico introdujo la vacunación obligatoria contra la viruela mediante una Ley del Parlamento en 1853. ^{[ 129 ]} Una epidemia en Sheffield en 1887/88 demostró que, además de la vacuna, otros factores como las extensas medidas de aislamiento contribuyeron al control de la enfermedad. ^{[ 130 ]}

En Estados Unidos, entre 1843 y 1855, primero Massachusetts y luego otros estados exigieron la vacunación contra la viruela. Si bien algunos se opusieron a estas medidas, ^{[ 94 ]} se mantuvieron los esfuerzos coordinados contra la viruela y la enfermedad siguió disminuyendo en los países ricos. En el norte de Europa, varios países habían erradicado la viruela para 1900, y para 1914, la incidencia en la mayoría de los países industrializados había disminuido a niveles relativamente bajos.

La vacunación continuó en los países industrializados como protección contra la reintroducción hasta mediados o finales de la década de 1970. Australia y Nueva Zelanda son dos excepciones notables; ninguno de los dos sufrió viruela endémica y nunca se vacunaron de forma generalizada, confiando en cambio en la protección por distanciamiento y cuarentenas estrictas. ^{[ 131 ]}

El primer esfuerzo a nivel hemisférico para erradicar la viruela fue realizado en 1950 por la Organización Panamericana de la Salud . ^{[ 132 ]} La campaña tuvo éxito en eliminar la viruela de todos los países de América, excepto Argentina, Brasil, Colombia y Ecuador. ^{[ 131 ]} En 1958, el profesor Viktor Zhdanov , viceministro de Salud de la URSS , pidió a la Asamblea Mundial de la Salud que emprendiera una iniciativa mundial para erradicar la viruela. ^{[ 133 ]} Fue la primera aparición de la Unión Soviética en la Asamblea después de una ausencia de nueve años de las Naciones Unidas, y los delegados deseaban responder a las propuestas soviéticas; por lo tanto, la propuesta (Resolución WHA11.54) fue aceptada en 1959. Sin embargo, de 1959 a 1966, solo se proporcionó una financiación modesta de aproximadamente $100,000 por año. ^{[ 133 ]} En ese momento, 2  millones de personas morían de viruela cada año. El progreso hacia la erradicación durante este período fue decepcionante, especialmente en África y en el subcontinente indio . La Unión Soviética continuó abogando por un mayor apoyo a los esfuerzos de erradicación de la viruela. ^{[ 134 ]}

En 1966 se formó un equipo internacional, la Unidad de Erradicación de la Viruela, bajo el liderazgo del médico estadounidense Donald Henderson . ^{[ 133 ]} Este equipo, que posteriormente se ampliaría considerablemente, erradicó con éxito la viruela. Cuando se inició el esfuerzo formal de erradicación en 1967, la Asamblea Mundial de la Salud estableció un objetivo de diez años para la eliminación de la viruela, conocido como Meta Cero. Este objetivo no se alcanzó por tan solo nueve meses. ^{[ 135 ]}

En 1967, la Organización Mundial de la Salud intensificó la erradicación mundial de la viruela aportando 2,4  millones de dólares anuales al esfuerzo y adoptó el nuevo método de vigilancia de enfermedades promovido por el epidemiólogo checo Karel Raška . ^{[ 136 ]}

A principios de la década de 1950, se estimaba que  cada año se producían 50 millones de casos de viruela en el mundo. ^{[ 10 ]} Para erradicar la viruela, era necesario detener la propagación de cada brote mediante el aislamiento de los casos y la vacunación de todas las personas que vivían cerca. ^{[ 137 ]} Este proceso se conoce como «vacunación en anillo». La clave de esta estrategia era el seguimiento de los casos en una comunidad (conocido como vigilancia epidemiológica) y la contención.

El problema inicial al que se enfrentó el equipo de la OMS fue la notificación insuficiente de casos de viruela, ya que muchos casos no llegaron a conocimiento de las autoridades. El hecho de que los humanos sean el único reservorio de la infección por viruela (el virus solo infectaba a los humanos y no a otros animales) y que no existieran portadores desempeñó un papel importante en la erradicación de la viruela. La OMS estableció una red de consultores que ayudaron a los países a establecer actividades de vigilancia y contención. Al principio, las donaciones de vacunas fueron proporcionadas principalmente por la Unión Soviética y Estados Unidos, pero para 1973, más del 80 por ciento de todas las vacunas se producían en países en desarrollo. ^{[ 131 ]} La Unión Soviética proporcionó mil quinientos millones de dosis entre 1958 y 1979, así como personal médico. ^{[ 138 ]}

El último brote importante de viruela en Europa ocurrió en 1972 en Yugoslavia , después de que un peregrino de Kosovo regresara de Oriente Medio, donde había contraído el virus. La epidemia infectó a 175 personas y causó 35 muertes. Las autoridades declararon la ley marcial , impusieron la cuarentena y llevaron a cabo una revacunación masiva de la población, con la ayuda de la OMS. En dos meses, el brote había terminado. ^{[ 139 ]} Anteriormente, entre mayo y julio de 1963, se había producido un brote de viruela en Estocolmo , Suecia, traído del Lejano Oriente por un marinero sueco; este brote se controló mediante medidas de cuarentena y la vacunación de la población local. ^{[ 140 ]}

A finales de 1975, la viruela persistía únicamente en el Cuerno de África . Las condiciones eran muy difíciles en Etiopía y Somalia , donde había pocas carreteras. La guerra civil, la hambruna y los refugiados dificultaron aún más la tarea. A principios y mediados de 1977 se emprendió un programa intensivo de vigilancia, contención y vacunación en estos países, bajo la dirección del microbiólogo australiano Frank Fenner . A medida que la campaña se acercaba a su objetivo, Fenner y su equipo desempeñaron un papel importante en la verificación de la erradicación. ^{[ 142 ]} El último caso natural de viruela autóctona ( Variola minor ) se diagnosticó en Ali Maow Maalin , un cocinero de hospital en Merca, Somalia , el 26 de octubre de 1977. ^{[ 32 ]} El último caso natural de la más letal Variola major se había detectado en octubre de 1975 en una niña bangladesí de tres años , Rahima Banu . ^{[ 35 ]}

La erradicación mundial de la viruela fue certificada, sobre la base de intensas actividades de verificación, por una comisión de científicos eminentes el 9 de diciembre de 1979 y posteriormente respaldada por la Asamblea Mundial de la Salud el 8 de mayo de 1980. ^{[ 10 ] [ 143 ]} Las dos primeras frases de la resolución dicen:

Habiendo considerado el desarrollo y los resultados del programa mundial de erradicación de la viruela iniciado por la OMS en 1958 e intensificado desde 1967... Declara solemnemente que el mundo y sus pueblos han alcanzado la libertad de la viruela, que fue una enfermedad devastadora que se extendió en forma de epidemia por muchos países desde tiempos inmemoriales, dejando a su paso muerte, ceguera y desfiguración, y que hace tan solo una década era rampante en África, Asia y Sudamérica. ^{[ 144 ]}

Los registros de la Organización Mundial de la Salud sobre el programa de erradicación de la viruela, desde 1948 hasta 1987, se añadieron al registro Memoria del Mundo de la UNESCO en 2017. ^{[ 145 ]}

El último caso de viruela en el mundo ocurrió en un brote en el Reino Unido en 1978. [ ^{149 ] Una} fotógrafa médica, Janet Parker, contrajo la enfermedad en la Facultad de Medicina de la Universidad de Birmingham y murió el 11 de septiembre de 1978. Aunque no se ha esclarecido cómo se infectó Parker, se estableció que la fuente de la infección fue el virus de la viruela cultivado con fines de investigación en el laboratorio de la Facultad de Medicina. ^{[ 150 ] [ 151 ]} Todas las reservas conocidas de viruela en todo el mundo fueron posteriormente destruidas o transferidas a dos laboratorios de referencia designados por la OMS con instalaciones BSL-4 : los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades  (CDC) de Estados Unidos y el Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología VECTOR de la Unión Soviética (ahora Rusia) . ^{[ 152 ]}

La OMS recomendó por primera vez la destrucción del virus en 1986 y posteriormente fijó la fecha de destrucción para el 30 de diciembre de 1993. Esta se pospuso al 30 de junio de 1999. ^{[ 153 ]} Debido a la resistencia de EE. UU. y Rusia, en 2002 la Asamblea Mundial de la Salud acordó permitir la retención temporal de las reservas del virus para fines de investigación específicos. ^{[ 154 ]} La destrucción de las reservas existentes reduciría el riesgo asociado con la investigación en curso sobre la viruela; las reservas no son necesarias para responder a un brote de viruela. ^{[ 155 ]} Algunos científicos han argumentado que las reservas pueden ser útiles para desarrollar nuevas vacunas, medicamentos antivirales y pruebas de diagnóstico; ^{[ 156 ]} una revisión de 2010 realizada por un equipo de expertos en salud pública designados por la OMS concluyó que no se cumple ningún propósito esencial de salud pública con la continuación de la retención de reservas del virus por parte de EE. UU. y Rusia. ^{[ 157 ]} Esta última opinión es frecuentemente respaldada en la comunidad científica, particularmente entre los veteranos del Programa de Erradicación de la Viruela de la OMS. ^{[ 158 ]}

El 31 de marzo de 2003, se encontraron costras de viruela dentro de un sobre en un libro de 1888 sobre medicina de la Guerra Civil en Santa Fe, Nuevo México . ^{[ 159 ]} El sobre estaba etiquetado como que contenía costras de una vacunación y brindó a los científicos de los CDC la oportunidad de estudiar la historia de la vacunación contra la viruela en los Estados Unidos.

El 1 de julio de 2014, se descubrieron seis viales de vidrio sellados con virus de la viruela, fechados en 1954, junto con viales de muestra de otros patógenos, en una cámara frigorífica de un laboratorio de la FDA en la sede de los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Maryland . Los viales de viruela fueron posteriormente transferidos a la custodia de los CDC en Atlanta, donde el virus extraído de al menos dos viales demostró ser viable en cultivo. ^{[ 160 ] [ 161 ]} Tras realizar los estudios pertinentes, los CDC destruyeron el virus bajo la supervisión de la OMS el 24 de febrero de 2015. ^{[ 162 ]}

En 2017, científicos de la Universidad de Alberta recrearon un virus de la viruela equina extinto para demostrar que el virus de la viruela puede recrearse en un laboratorio pequeño a un costo aproximado de $100,000, por un equipo de científicos sin conocimientos especializados. ^{[ 163 ] [ 164 ]} Si bien los científicos realizaron la investigación para ayudar al desarrollo de nuevas vacunas y rastrear la historia de la viruela, la posibilidad de que las técnicas se utilizaran con fines nefastos se reconoció de inmediato, lo que planteó interrogantes sobre la investigación de doble uso y las regulaciones. ^{[ 165 ] [ 166 ]}

En septiembre de 2019, el laboratorio ruso que albergaba muestras de viruela sufrió una explosión de gas que hirió a un trabajador. No ocurrió cerca del área de almacenamiento del virus y ninguna muestra se vio comprometida, pero el incidente motivó una revisión de los riesgos para la contención. ^{[ 167 ]}

En 1763, estalló la Guerra de Pontiac cuando una confederación de nativos americanos liderada por Pontiac intentó contrarrestar el control británico sobre la región de los Grandes Lagos . ^{[ 168 ] [ 169 ] [ 170 ]} Un grupo de guerreros nativos americanos sitió el Fuerte Pitt, en manos británicas, el 22 de junio. ^{[ 171 ]} En respuesta, Henry Bouquet , comandante del fuerte, ordenó a su subordinado Simeon Ecuyer que entregara mantas infestadas de viruela de la enfermería a una delegación de Delaware que se encontraba fuera del fuerte. Bouquet había discutido esto con su superior, Sir Jeffrey Amherst , quien le escribió: "¿No se podría idear la manera de enviar la viruela entre las tribus descontentas de indios? En esta ocasión debemos usar todas las estratagemas a nuestro alcance para reducirlas". Bouquet estuvo de acuerdo con la propuesta y respondió escribiendo: "Intentaré inocular [ sic ] a los indios mediante mantas que puedan caer en sus manos". ^{[ 172 ]} El 24 de junio de 1763, William Trent, comerciante local y comandante de la milicia de Fort Pitt, escribió: «Por consideración hacia ellos, les dimos dos mantas y un pañuelo del hospital de viruela. Espero que tenga el efecto deseado». ^{[ 173 ] [ 168 ]} Se desconoce la eficacia de este esfuerzo por propagar la enfermedad. También existen relatos de que la viruela se utilizó como arma durante la Guerra de Independencia de los Estados Unidos (1775-1783). ^{[ 174 ] [ 175 ]}

Según una teoría presentada en el Journal of Australian Studies ( JAS ) por el investigador independiente Christopher Warren, los Royal Marines utilizaron la viruela en 1789 contra las tribus indígenas de Nueva Gales del Sur . ^{[ 176 ]} Esta teoría también fue considerada anteriormente en el Bulletin of the History of Medicine ^{[ 177 ]} y por David Day. ^{[ 178 ]} Sin embargo, es cuestionada por algunos académicos médicos, incluido el profesor Jack Carmody, quien en 2010 afirmó que la rápida propagación del brote en cuestión era más probablemente indicativa de varicela , una enfermedad más infecciosa que, en ese momento, a menudo se confundía, incluso por los cirujanos, con la viruela, y que pudo haber sido comparablemente mortal para los aborígenes y otros pueblos sin inmunidad natural a ella. ^{[ 179 ]} Carmody señaló que en el viaje de 8 meses de la Primera Flota y los siguientes 14 meses no hubo informes de viruela entre los colonos y que, dado que la viruela tiene un período de incubación de 10 a 12 días, es improbable que estuviera presente en la Primera Flota; sin embargo, Warren argumentó en el artículo de JAS que la fuente probable fueron frascos de virus de la viruela en posesión de los cirujanos de la Primera Flota . Ian y Jennifer Glynn, en The life and death of smallpox , confirman que se llevaron frascos de "materia variolosa" a Australia para su uso como vacuna, pero creen que es improbable que el virus pudiera haber sobrevivido hasta 1789. ^{[ 105 ]} En 2007, Christopher Warren ofreció evidencia de que la viruela británica podría haber sido aún viable. ^{[ 180 ]} Sin embargo, el único no aborigen reportado que murió en este brote fue un marinero llamado Joseph Jeffries, quien fue registrado como de origen "indio americano". ^{[ 181 ]} 

WS Carus, experto en armas biológicas, ha escrito que existen pruebas circunstanciales de que la viruela fue introducida deliberadamente en la población aborigen. ^{[ 182 ]} Sin embargo, Carmody y Boyd Hunter, de la Universidad Nacional Australiana, siguen apoyando la hipótesis de la varicela. ^{[ 183 ]} En una conferencia de 2013 en la Universidad Nacional Australiana, ^{[ 184 ]} Carmody señaló que se sabía que la varicela, a diferencia de la viruela, estaba presente en la colonia de Sydney Cove. También sugirió que todas las identificaciones de brotes de viruela del siglo XVIII (y anteriores) eran dudosas porque: «los cirujanos... habrían desconocido la distinción entre la viruela y la varicela, ya que esta última se había considerado tradicionalmente una forma más leve de viruela». ^{[ 185 ]}

Durante la Segunda Guerra Mundial , científicos del Reino Unido, Estados Unidos y Japón ( Unidad 731 del Ejército Imperial Japonés ) participaron en investigaciones para producir un arma biológica a partir de la viruela. ^{[ 186 ]} Los planes de producción a gran escala nunca se llevaron a cabo, ya que consideraron que el arma no sería muy efectiva debido a la amplia disponibilidad de una vacuna . ^{[ 174 ]}

En 1947, la Unión Soviética estableció una fábrica de armas de viruela en el Instituto de Investigación Científica de Medicina del Ministerio de Defensa en Sergiyev Posad , Zagorsk , a 75  km al noreste de Moscú. ^{[ 187 ]} En 1971, se produjo un brote de viruela modificada como arma durante unas pruebas en una instalación en una isla del mar de Aral. El general Peter Burgasov, exjefe del Servicio Sanitario del Ejército Soviético e investigador principal del programa soviético de armas biológicas , describió el incidente:

En la isla de Vozrozhdeniya , en el mar de Aral , se probaron las fórmulas más potentes de la viruela. De repente, me informaron de misteriosos casos de mortalidad en Aralsk . Un buque de investigación de la flota de Aral se acercó a 15  km de la isla (tenía prohibido acercarse a menos de 40  km). El técnico de laboratorio de este buque tomaba muestras de plancton dos veces al día desde la cubierta superior. La fórmula de la viruela  —de la cual se habían expulsado 400 gramos en la isla—  la infectó. Tras regresar a Aralsk, contagió a varias personas, incluidos niños. Todos fallecieron. Sospeché la razón y llamé al Jefe del Estado Mayor del Ministerio de Defensa para solicitar que se prohibiera la parada del tren Alma-Ata -Moscú en Aralsk. Como resultado, se evitó la epidemia en todo el país. Llamé a Andropov , que en aquel entonces era jefe de la KGB, y le informé de la fórmula exclusiva de la viruela obtenida en la isla de Vozrozhdeniya. ^{[ 188 ] [ 189 ]}

Otros sostienen que el primer paciente pudo haber contraído la enfermedad durante una visita a Uyaly o Komsomolsk-on-Ustyurt , dos ciudades donde atracó el barco. ^{[ 190 ] [ 191 ]}

En respuesta a las presiones internacionales, en 1991 el gobierno soviético permitió que un equipo de inspección conjunto estadounidense-británico visitara cuatro de sus principales instalaciones de armas en Biopreparat . Los inspectores se toparon con evasivas y negaciones por parte de los científicos soviéticos y finalmente se les ordenó abandonar las instalaciones. ^{[ 192 ]} En 1992, el desertor soviético Ken Alibek alegó que el programa soviético de armas biológicas en Zagorsk había producido una gran reserva  —hasta veinte toneladas—  de viruela modificada como arma (posiblemente diseñada para resistir las vacunas, según alegó Alibek), junto con ojivas refrigeradas para su lanzamiento. Las historias de Alibek sobre las actividades con viruela del antiguo programa soviético nunca han sido verificadas de forma independiente.

En 1997, el gobierno ruso anunció que todas sus muestras restantes de viruela serían trasladadas al Instituto Vector en Koltsovo . ^{[ 192 ]} Con la disolución de la Unión Soviética y el desempleo de muchos de los científicos del programa de armas, funcionarios del gobierno estadounidense han expresado su preocupación de que la viruela y los conocimientos para convertirla en arma pudieran estar disponibles para otros gobiernos o grupos terroristas que desearan utilizar el virus como medio de guerra biológica. ^{[ 193 ]} Las acusaciones específicas formuladas contra Irak a este respecto resultaron ser falsas. ^{[ 194 ]}

Entre las figuras históricas famosas que contrajeron viruela se encuentran el jefe lakota Toro Sentado , Ramsés V , ^{[ 195 ]} el emperador Kangxi (sobrevivió), el emperador Shunzhi y el emperador Tongzhi de China, el emperador Komei de Japón (murió de viruela en 1867) y Date Masamune de Japón (quien perdió un ojo a causa de la enfermedad). Cuitláhuac , el décimo tlatoani (gobernante) de la ciudad azteca de Tenochtitlán , murió de viruela en 1520, poco después de su introducción en América , y el emperador inca Huayna Capac murió de ella en 1527 (lo que provocó una guerra civil de sucesión en el imperio inca y la eventual conquista por los españoles). Entre las figuras públicas más recientes se incluyen Guru Har Krishan , octavo gurú de los sijs, en 1664, Luis I de España en 1724 (fallecido), Pedro II de Rusia en 1730 (fallecido), ^{[ 196 ]} George Washington (sobrevivió), Luis XV de Francia en 1774 (fallecido) y Maximiliano III José de Baviera en 1777 (fallecido).

Familias prominentes de todo el mundo a menudo tenían varios miembros infectados o fallecidos a causa de la enfermedad. Por ejemplo, varios parientes de Enrique VIII de Inglaterra sobrevivieron, pero quedaron marcados por la enfermedad. Entre ellos se encuentran su hermana Margarita , su esposa Ana de Cléveris y sus dos hijas: María I en 1527 e Isabel I en 1562. Isabel intentó disimular las marcas de viruela con mucho maquillaje. María, reina de Escocia , contrajo la enfermedad en su infancia, pero no presentó cicatrices visibles.

En Europa, las muertes por viruela a menudo alteraban la sucesión dinástica. Luis XV de Francia sucedió a su bisabuelo Luis XIV a través de una serie de muertes por viruela o sarampión entre los que ocupaban puestos más altos en la línea de sucesión. Él mismo murió de la enfermedad en 1774. Pedro II de Rusia murió de la enfermedad a los 14 años de edad. Asimismo, antes de convertirse en emperador, Pedro III de Rusia contrajo el virus y sufrió mucho a causa de él, quedando con cicatrices y desfigurado. ^{[ 197 ]} Su esposa, Catalina la Grande , se salvó, pero el temor al virus claramente tuvo sus efectos en ella. Temía tanto por la seguridad de su hijo, Pablo , que se aseguró de que las grandes multitudes se mantuvieran alejadas y trató de aislarlo. Finalmente, decidió que un médico británico, Thomas Dimsdale , la inoculara . Si bien este método se consideró controvertido en ese momento, tuvo éxito. Posteriormente, Pablo también fue inoculado. Catalina entonces buscó que se administraran inoculaciones en todo su imperio, declarando: «Mi objetivo era, con mi ejemplo, salvar de la muerte a la multitud de mis súbditos que, desconociendo el valor de esta técnica y temiéndola, quedaron en peligro». Hacia 1800,  se habían administrado aproximadamente dos millones de inoculaciones en el Imperio ruso. ^{[ 198 ]}

En China, la dinastía Qing contaba con extensos protocolos para proteger a los manchúes de la viruela endémica de Pekín .

Los presidentes estadounidenses George Washington , Andrew Jackson y Abraham Lincoln contrajeron la enfermedad y se recuperaron. Washington se infectó de viruela durante una visita a Barbados en 1751. ^{[ 199 ]} Jackson desarrolló la enfermedad tras ser hecho prisionero por los británicos durante la Revolución Americana, y aunque se recuperó, su hermano Robert no. ^{[ 199 ]} Lincoln contrajo la enfermedad durante su presidencia, posiblemente de su hijo Tad, y fue puesto en cuarentena poco después de pronunciar el discurso de Gettysburg en 1863. ^{[ 199 ]}

El famoso teólogo Jonathan Edwards murió de viruela en 1758 tras una inoculación. ^{[ 200 ]}

El líder soviético Joseph Stalin enfermó de viruela a los siete años. La enfermedad le dejó el rostro gravemente marcado. Posteriormente, retocó fotografías para disimular las cicatrices. ^{[ 201 ]}

El poeta húngaro Ferenc Kölcsey , autor del himno nacional húngaro, perdió el ojo derecho a causa de la viruela. ^{[ 202 ]}

Ante la devastación causada por la viruela, se veneraron diversos dioses y diosas de la viruela en varias partes del Viejo Mundo , por ejemplo en China e India. En China, la diosa de la viruela era conocida como T'ou-Shen Niang-Niang ( chino :痘疹娘娘). ^{[ 203 ]} Los creyentes chinos se esforzaban por apaciguar a la diosa y pedir su misericordia, por ejemplo, refiriéndose a las pústulas de la viruela como "hermosas flores" como eufemismo para evitar ofenderla (la palabra china para viruela es天花, literalmente "flor del cielo"). ^{[ 204 ]} En una costumbre relacionada de la víspera de Año Nuevo, se prescribía que los niños de la casa usaran máscaras feas al dormir, para ocultar cualquier belleza y así evitar atraer a la diosa, que pasaría por allí en algún momento de esa noche. ^{[ 204 ]} Si se presentaba un caso de viruela, se instalaban santuarios en las casas de las víctimas para venerarlos y ofrecerles ofrendas mientras la enfermedad seguía su curso. Si la víctima se recuperaba, los santuarios se retiraban y se llevaban en una silla o barca de papel especial para quemarlos. Si el paciente no se recuperaba, el santuario se destruía y se maldecía para expulsar a la diosa de la casa. ^{[ 203 ]}

En el idioma yoruba, la viruela se conoce como ṣọpọná, pero también se escribía como shakpanna, shopona, ṣhapana y ṣọpọnọ. La palabra es una combinación de 3 palabras: el verbo ṣán, que significa cubrir o enyesar (en referencia a las pústulas características de la viruela), kpa o pa, que significa matar, y enia, que significa humano. Traducido aproximadamente, significa Aquel que mata a una persona cubriéndola con pústulas. ^{[ 205 ]} Entre el pueblo yoruba de África Occidental, y también en la religión dahomeyana , Trinidad y Brasil , la deidad Sopona , también conocida como Obaluaye , es la deidad de la viruela y otras enfermedades mortales (como la lepra, el VIH/SIDA y las fiebres). Una de las deidades más temidas del panteón de los orishas , ​​la viruela era vista como una forma de castigo de Shopona. ^{[ 206 ]} El culto a Shopona estaba estrictamente controlado por sus sacerdotes, y se creía que estos también podían propagar la viruela cuando se enojaban. ^{[ 206 ]} Sin embargo, Shopona también era visto como un sanador que podía curar las enfermedades que infligía, y sus víctimas a menudo lo invocaban para que las curara. ^{[ 207 ]} El gobierno británico prohibió el culto al dios porque se creía que sus sacerdotes propagaban deliberadamente la viruela a sus oponentes. ^{[ 207 ] [ 206 ]}

Los primeros registros de viruela en la India se encuentran en un libro de medicina anterior al año 400 d. C. Este libro describe una enfermedad que se parece mucho a la viruela. ^{[ 208 ]} La India, al igual que China y los yoruba, creó una diosa en respuesta a su exposición a la viruela. La diosa hindú Shitala fue venerada y temida durante su reinado. Se creía que esta diosa era a la vez malvada y bondadosa, y que tenía la capacidad de castigar a las víctimas cuando se enfurecía, así como de calmar la fiebre de los ya afectados. ^{[ 209 ] [ 94 ]} Los retratos de la diosa la muestran sosteniendo una escoba en su mano derecha para seguir propagando la enfermedad y una olla de agua fresca en la otra para intentar aliviar a los enfermos. ^{[ 204 ]} Se crearon santuarios donde muchos nativos indios, tanto sanos como enfermos, acudían a rendir culto e intentar protegerse de esta enfermedad. Algunas mujeres indias, en un intento por ahuyentar a Shitala, colocaron platos con alimentos refrescantes y ollas con agua en los techos de sus casas. ^{[ 210 ]}

En las culturas que no reconocían una deidad de la viruela, existía a menudo la creencia en demonios de la viruela , a quienes se culpaba de la enfermedad. Estas creencias eran prominentes en Japón, Europa, África y otras partes del mundo. Casi todas las culturas que creían en el demonio también creían que le temía al color rojo. Esto llevó a la invención del llamado tratamiento rojo, en el que los pacientes y sus habitaciones se decoraban de rojo. La práctica se extendió a Europa en el siglo XII y fue practicada por (entre otros) Carlos V de Francia e Isabel I de Inglaterra. ^{[ 3 ]} Adquirida credibilidad científica gracias a los estudios de Niels Ryberg Finsen que demostraron que la luz roja reducía las cicatrices, ^{[ 3 ]} esta creencia persistió incluso hasta la década de 1930.