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Reacción SN2 ​

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Representación de esferas y varillas de la reacción SN2 de CH3SH con CH3I que produce dimetilsulfonio. Nótese que el grupo atacante ataca desde la parte posterior del grupo saliente .

La sustitución nucleofílica bimolecular ( SN2 ) es un tipo de mecanismo de reacción común en química orgánica . En la reacción SN2 , un nucleófilo fuerte forma un nuevo enlace con un átomo de carbono con hibridación sp3 mediante un ataque por la parte posterior, mientras que el grupo saliente se separa del centro de reacción de forma concertada (es decir, simultánea).

El nombre S N 2 hace referencia al símbolo de Hughes-Ingold del mecanismo: "S N " indica que la reacción es una sustitución nucleofílica , y "2" que procede a través de un mecanismo bimolecular , lo que significa que ambas especies reaccionantes participan en la etapa determinante de la velocidad . Lo que distingue a S N 2 del otro tipo principal de sustitución nucleofílica, la reacción S N 1 , es que el desplazamiento del grupo saliente, que es la etapa determinante de la velocidad, es independiente del ataque nucleofílico en S N 1.

La reacción S N 2 puede considerarse como un análogo en química orgánica de la sustitución asociativa del campo de la química inorgánica .

Mecanismo de reacción

La reacción suele producirse en un centro de carbono alifático sp³ con un grupo saliente electronegativo y estable unido a él, frecuentemente un halógeno (a menudo denotado X). La formación del enlace C–Nu, debido al ataque del nucleófilo (denotado Nu), ocurre simultáneamente con la ruptura del enlace C–X. La reacción transcurre a través de un estado de transición en el que el centro de reacción es pentacoordinado y presenta una hibridación aproximadamente sp² .

La reacción SN2 puede considerarse como una interacción HOMO-LUMO entre el nucleófilo y el sustrato. La reacción ocurre solo cuando el orbital de par solitario ocupado del nucleófilo dona electrones al orbital antienlazante σ* vacío entre el carbono central y el grupo saliente . A lo largo de la reacción, se forma un orbital ap en el centro de reacción como resultado de la transición de los orbitales moleculares de los reactivos a los de los productos. [ 1 ]

Para lograr una superposición orbital óptima, el nucleófilo ataca a 180° con respecto al grupo saliente, lo que provoca que este último sea desplazado hacia el lado opuesto y que el producto se forme con una inversión de la geometría tetraédrica en el átomo central.

Por ejemplo, la síntesis de macrocidina A, un metabolito fúngico , implica un paso de cierre de anillo intramolecular a través de una reacción S N 2 con un grupo fenoxido como nucleófilo y un haluro como grupo saliente, formando un éter . [ 2 ] Reacciones como esta, con un alcóxido como nucleófilo, se conocen como la síntesis de éter de Williamson .

Síntesis de macrocidina A mediante eterificación SN2.
Síntesis de macrocidina A mediante eterificación S N 2.

Si el sustrato que experimenta la reacción SN2 posee un centro quiral , puede producirse una inversión de la configuración ( estereoquímica y actividad óptica ); esto se denomina inversión de Walden . Por ejemplo, el 1-bromo-1-fluoroetano puede sufrir un ataque nucleofílico para formar 1-fluoroetan-1-ol, siendo el nucleófilo un grupo HO⁻ . En este caso, si el reactivo es levógiro, el producto será dextrógiro, y viceversa. [ 3 ]

Mecanismo SN2 del 1-bromo-1-fluoroetano, donde uno de los átomos de carbono es un centro quiral.
Mecanismo SN2 del 1-bromo-1-fluoroetano , donde uno de los átomos de carbono es un centro quiral.

Factores que afectan la velocidad de la reacción

Los cuatro factores que afectan la velocidad de la reacción, en orden de importancia decreciente, son: [ 4 ] [ 5 ]

Sustrato

El sustrato desempeña el papel más importante en la determinación de la velocidad de la reacción. Para que la reacción S N 2 ocurra más rápidamente, el nucleófilo debe acceder fácilmente al orbital antienlazante sigma entre el carbono central y el grupo saliente.

La reacción SN2 se produce más rápidamente con sustratos que presentan mayor accesibilidad estérica en el carbono central, es decir, aquellos que tienen menos sustituyentes que impidan la reacción. Los sustratos metilo y primarios reaccionan con mayor rapidez, seguidos de los secundarios. Los sustratos terciarios no reaccionan mediante la vía SN2 , ya que el mayor impedimento estérico entre el nucleófilo y los grupos cercanos del sustrato favorece que se produzca primero la reacción SN1 .

Los sustratos con sistemas pi C=C adyacentes pueden favorecer tanto las reacciones S N 1 como S N 2. En la reacción S N 1, los carbocationes alílicos y bencílicos se estabilizan mediante la deslocalización de la carga positiva. En la reacción S N 2, sin embargo, la conjugación entre el centro de reacción y el sistema pi adyacente estabiliza el estado de transición. Debido a que desestabilizan la carga positiva en el carbocatión intermedio, los grupos electroatractores favorecen la reacción S N 2. Los grupos electrodonadores favorecen el desplazamiento del grupo saliente y tienen mayor probabilidad de reaccionar a través de la vía S N 1. [ 1 ]

Nucleófilo

Al igual que el sustrato, el impedimento estérico afecta la fuerza del nucleófilo. El anión metóxido , por ejemplo, es una base fuerte y un nucleófilo fuerte porque es un nucleófilo metílico y, por lo tanto, tiene muy poco impedimento estérico. El terc -butóxido , por otro lado, es una base fuerte, pero un nucleófilo débil, debido a que sus tres grupos metilo dificultan su aproximación al carbono. La fuerza del nucleófilo también se ve afectada por la carga y la electronegatividad : la nucleofilicidad aumenta con el aumento de la carga negativa y la disminución de la electronegatividad. Por ejemplo, el OH⁻ es un mejor nucleófilo que el agua, y el I⁻ es un mejor nucleófilo que el Br⁻ ( en disolventes próticos polares). En un disolvente aprótico polar, la nucleofilicidad aumenta hacia arriba en la columna de la tabla periódica, ya que no hay enlaces de hidrógeno entre el disolvente y el nucleófilo; en este caso, la nucleofilicidad refleja la basicidad. Por lo tanto, el ion I⁻ sería un nucleófilo más débil que el ion Br⁻ , ya que es una base más débil. Conclusión: Un nucleófilo fuerte/aniónico siempre favorece la sustitución nucleofílica mediante el mecanismo SN₂ .

Grupo saliente

Los buenos grupos salientes en el sustrato conducen a reacciones SN2 más rápidas . Un buen grupo saliente debe ser capaz de estabilizar la densidad electrónica que surge al romper su enlace con el átomo de carbono. Esta capacidad del grupo saliente se correlaciona bien con el pKa del ácido conjugado del grupo saliente (pKaH ) ; cuanto menor sea su valor de pKaH , más rápido se desplaza el grupo saliente.

Los grupos salientes neutros, como el agua , los alcoholes ( R−OH ) y las aminas ( R−NH₂ ) , son buenos ejemplos debido a su carga positiva cuando se unen al átomo de carbono antes del ataque nucleofílico. Los haluros ( Cl⁻ , Br⁻ e I⁻ , con la excepción del F⁻ ) funcionan como buenos grupos salientes aniónicos porque su electronegatividad estabiliza la densidad electrónica adicional; la excepción del fluoruro se debe a su fuerte enlace con el carbono.

La reactividad del grupo saliente de los alcoholes puede incrementarse con sulfonatos , como el tosilato ( −OTs ) , el triflato ( −OTf ) y el mesilato ( −OMs ). Los grupos salientes débiles incluyen el hidróxido ( −OH ), los alcóxidos ( −OR ) y las amidas ( −NR2 ) .

La reacción de Finkelstein es una reacción SN2 en la que el grupo saliente también puede actuar como nucleófilo. En esta reacción, el sustrato intercambia un átomo de halógeno por otro. Dado que la carga negativa se estabiliza en ambos haluros, la reacción se produce en equilibrio.

Solvente

El disolvente afecta la velocidad de reacción porque los disolventes pueden o no rodear a un nucleófilo, impidiendo o no su aproximación al átomo de carbono. [ 6 ] Los disolventes apróticos polares , como el tetrahidrofurano , son mejores disolventes para esta reacción que los disolventes próticos polares porque estos últimos formarán enlaces de hidrógeno con el nucleófilo, impidiendo que ataque al carbono con el grupo saliente. Un disolvente aprótico polar con una constante dieléctrica baja o un extremo dipolar impedido favorecerá la reacción de sustitución nucleofílica de tipo SN2 . Ejemplos: dimetilsulfóxido , dimetilformamida , acetona , etc. Paralelamente, la solvatación también tiene un impacto significativo en la fuerza intrínseca del nucleófilo, donde las interacciones fuertes entre el disolvente y el nucleófilo, que se encuentran en los disolventes próticos polares , dan lugar a un nucleófilo más débil. Por el contrario, los disolventes polares apróticos solo pueden interactuar débilmente con el nucleófilo y, por lo tanto, son menos capaces de reducir la fuerza del nucleófilo. [ 7 ] [ 8 ]

Cinética de reacción

La velocidad de una reacción S N 2 es de segundo orden , ya que la etapa determinante de la velocidad depende de la concentración del nucleófilo, [ Nu − ] , así como de la concentración del sustrato, [RX] . [ 1 ]

r = k [RX][ Nu − ]

Esta es una diferencia clave entre los mecanismos SN1 y SN2 . En la reacción SN1 , el nucleófilo ataca después de que la etapa limitante de la velocidad ha terminado, mientras que en la SN2 , el nucleófilo desplaza al grupo saliente en la etapa limitante. En otras palabras, la velocidad de las reacciones SN1 depende solo de la concentración del sustrato, mientras que la velocidad de la reacción SN2 depende de la concentración tanto del sustrato como del nucleófilo. [ 1 ]

Se ha demostrado [ 9 ] que, salvo en casos poco comunes (pero predecibles), los sustratos primarios y secundarios siguen exclusivamente el mecanismo S N 2, mientras que los sustratos terciarios lo hacen mediante la reacción S N 1. Hay dos factores que complican la determinación del mecanismo de las reacciones de sustitución nucleofílica en carbonos secundarios:

  1. Muchas de las reacciones estudiadas son reacciones de solvólisis, donde una molécula de disolvente (a menudo un alcohol) actúa como nucleófilo. Si bien mecánicamente sigue siendo una reacción de segundo orden, cinéticamente es de primer orden, ya que la concentración del nucleófilo (la molécula de disolvente) permanece prácticamente constante durante la reacción. Este tipo de reacción se denomina a menudo reacción de pseudo primer orden.
  2. En reacciones donde el grupo saliente también es un buen nucleófilo (bromuro, por ejemplo), puede realizar una reacción SN2 sobre una molécula de sustrato. Si el sustrato es quiral, esto invierte la configuración del sustrato antes de la solvólisis, lo que conduce a un producto racemizado, el producto que se esperaría de un mecanismo SN1 . En el caso de un grupo saliente de bromuro en disolvente alcohólico, Cowdrey et al. [ 10 ] han demostrado que el bromuro puede tener una constante de velocidad SN2 entre 100 y 250 veces mayor que la constante de velocidad del etanol. Por lo tanto, después de solo un pequeño porcentaje de solvólisis de un sustrato enantioespecífico, este se vuelve racémico.

Los ejemplos en los libros de texto de sustratos secundarios que siguen el mecanismo S N 1 invariablemente implican el uso de bromuro (u otro buen nucleófilo) como grupo saliente han confundido la comprensión de las reacciones de sustitución nucleofílica de alquilo en carbonos secundarios durante 80 años [3] . El trabajo con el sistema 2-adamantilo (S N 2 no posible) por Schleyer y colaboradores, [ 11 ] el uso de azida (un excelente nucleófilo pero un grupo saliente muy pobre) por Weiner y Sneen, [ 12 ] [ 13 ] el desarrollo de grupos salientes sulfonato (buenos grupos salientes no nucleofílicos) y la demostración de problemas experimentales significativos en la afirmación inicial de un mecanismo S N 1 en la solvólisis del 2-bromooctano ópticamente activo por Hughes et al. [ 14 ] [3] han demostrado de manera concluyente que los sustratos secundarios van exclusivamente (excepto en casos inusuales pero predecibles) por el mecanismo S N 2.

Competencia E2

Una reacción secundaria común que tiene lugar en las reacciones SN2 es la eliminación E2 : el anión entrante puede actuar como base en lugar de como nucleófilo, abstraiendo un protón y conduciendo a la formación del alqueno . Esta vía se ve favorecida con nucleófilos estéricamente impedidos. Las reacciones de eliminación suelen verse favorecidas a temperaturas elevadas [ 15 ] debido al aumento de la entropía . Este efecto puede demostrarse en la reacción en fase gaseosa entre un fenolato y un bromuro de alquilo simple que tiene lugar dentro de un espectrómetro de masas : [ 16 ] [ 17 ]

Experimento de competencia entre SN2 y E2
Experimento de competencia entre SN2 y E2

Con el bromuro de etilo , el producto de reacción predominante es el producto de sustitución. A medida que aumenta el impedimento estérico alrededor del centro electrófilo, como en el caso del bromuro de isobutilo , la sustitución se ve desfavorecida y la eliminación se convierte en la reacción predominante. Otros factores que favorecen la eliminación son la fuerza de la base. Con el sustrato benzoato , menos básico , el bromuro de isopropilo reacciona con un 55 % de sustitución. En general, las reacciones en fase gaseosa y en solución de este tipo siguen las mismas tendencias, aunque en la primera se eliminan los efectos del disolvente .

Mecanismo de rotonda

Un avance que atrajo la atención en 2008 se refiere a un mecanismo de giro S N 2 observado en una reacción en fase gaseosa entre iones cloruro y yoduro de metilo con una técnica especial llamada imagen de haz molecular cruzado . Cuando los iones cloruro tienen suficiente velocidad, la colisión inicial con la molécula de yoduro de metilo hace que esta gire una vez antes de que tenga lugar el mecanismo de desplazamiento S N 2 propiamente dicho. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart (2012). Química orgánica (2.ª  ed.). Oxford: Oxford University Press. pág.  330. ISBN 978-0-19-927029-3.
  2. ↑ Hasse, Robert; Schobert, Rainer (28 de noviembre de 2016). "Síntesis del metabolito fúngico bioherbicida macrocidina A" . Organic Letters . 18 (24): 6352– 6355. doi : 10.1021/acs.orglett.6b03240 . PMID 27978642. Consultado el 30 de diciembre de 2023 . 
  3. ↑ CURTIS, CLIFF. MURGATROYD, JASON. SCOTT, DAVE (2019). Edexcel international a level chemistry student book . [Lugar de publicación no identificado]: EDEXCEL Limited. ISBN 978-1-292-24472-3OCLC 1084791738​​ {{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  4. ↑ Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Química orgánica avanzada: reacciones, mecanismos y estructura (6.ª ed.), Nueva York: Wiley-Interscience, ISBN  978-0-471-72091-1
  5. ↑ Hamlin, Trevor A.; Swart, Marcel; Bickelhaupt, F. Matthias (2018). "Sustitución nucleofílica (SN2): dependencia del nucleófilo, grupo saliente, átomo central, sustituyentes y disolvente" . ChemPhysChem . 19 ( 11): 1315– 1330. doi : 10.1002/cphc.201701363 . ISSN 1439-7641 . PMC 6001448. PMID 29542853 .   
  6. ↑ Hamlin, Trevor A.; van Beek, Bas; Wolters, Lando P.; Bickelhaupt, F. Matthias (2018). "Sustitución nucleofílica en solución: análisis de tensión de activación de efectos de disolventes débiles y fuertes" . Chemistry – A European Journal . 24 (22): 5927– 5938. doi : 10.1002/chem.201706075 . ISSN 1521-3765 . PMC 5947303. PMID 29457865 .   
  7. ↑ Hansen, Thomas; Roozee, Jasper C.; Bickelhaupt, F. Matthias; Hamlin, Trevor A. (4 de febrero de 2022). "Cómo la solvatación influye en la competencia SN 2 versus E2" . The Journal of Organic Chemistry . 87 (3): 1805– 1813. doi : 10.1021/acs.joc.1c02354 . PMC 8822482. PMID 34932346 .  
  8. ↑ Vermeeren, Pascal; Hansen, Thomas; Jansen, Paul; Swart, Marcel; Hamlin, Trevor A.; Bickelhaupt, F. Matthias (diciembre de 2020). " Un marco unificado para comprender la nucleofilicidad y la protofilicidad en la competencia SN 2/E2" . Chemistry – A European Journal . 26 (67): 15538– 15548. doi : 10.1002/chem.202003831 . PMC 7756690. PMID 32866336 .  
  9. ↑ Ausencia de participación de S N 1 en la solvólisis de compuestos alquílicos secundarios, TJ Murphy, J. Chem. Educ.; 2009; 86(4) pp 519-24; (Artículo) doi: 10.1021/ed041p678
  10. ↑ WA Cowdrey; ED Hughes; CK Ingold; S. Masterman; AD Scott (1937). "Relación de la orientación estérica con el mecanismo de sustitución que involucra átomos de halógeno y grupos hidroxilo simples o sustituidos". J. Chem. Soc. : 1252– 1271. doi : 10.1039/JR9370001252 .
  11. ↑ El sistema 2-adamantilo, un estándar para limitar la solvólisis en un sustrato secundario JL Fry, CJ Lancelot, LKM Lam, J. M Harris, RC Bingham, DJ Raber, RE Hill, P. v. R. Schleyer, J. Am. Chem. Soc.; 1970; 92, pp 1240-42 (Artículo); doi: 10.1021/ja00478a031
  12. ↑ Aclaración del mecanismo de solvólisis de sulfonatos de 2-octilo. Consideraciones estereoquímicas; H. Weiner, RA Sneen, J. Am. Chem. Soc.; 1965; 87 pp 287-91; (Artículo) doi: 10.1021/ja01080a026
  13. ↑ Aclaración del mecanismo de solvólisis de sulfonatos de 2-octilo. Consideraciones cinéticas; H. Weiner, RA Sneen, J. Am. Chem. Soc.; 1965; 87 pp 292-96; (Artículo) doi: 10.1021/ja01080a027
  14. ↑ Hidrólisis homogénea y alcohólisis de haluros de β-n-octilo, ED Hughes, CK Ingold, S. Masterman, J. Chem. Soc.; 1937; págs. 1196–1201; (Artículo) doi: 10.1039/JR9370001196
  15. ↑ "Las reacciones de eliminación se ven favorecidas por el calor — Master Organic Chemistry" . www.masterorganicchemistry.com . 10 de septiembre de 2012. Consultado el 13 de abril de 2018 .
  16. ↑ Estudios en fase gaseosa de la competencia entre reacciones de sustitución y eliminación Scott Gronert Accounts of Chemical Research ; 2003 ; 36(11) pp 848 - 857; (Artículo) doi : 10.1021/ar020042n
  17. ↑ La técnica empleada es la ionización por electrospray y, dado que requiere productos de reacción cargados para su detección, el nucleófilo se complementa con un grupo aniónico sulfonato adicional, no reactivo y bien separado del otro anión. La proporción de productos de sustitución y eliminación se puede medir a partir de la intensidad de sus iones moleculares relativos.
  18. ↑ Visualización de la dinámica de la sustitución nucleofílica J. Mikosch, S. Trippel, C. Eichhorn, R. Otto, U. Lourderaj, JX Zhang, WL Hase, M. Weidemüller y R. Wester Science 11 de enero de 2008 319: 183-186 doi : 10.1126/science.1150238 (en Informes)
  19. ↑ PERSPECTIVAS QUÍMICA: No tan simple John I. Brauman (11 de enero de 2008) Science 319 (5860), 168. doi : 10.1126/science.1152387
  20. ↑ Sorpresa en instantáneas de SN2: Las mediciones de velocidad de iones revelan un mecanismo adicional imprevisto. Carmen Drahl, Chemical & Engineering News, 14 de enero de 2008 , Volumen 86, Número 2, pág. 9. http://pubsapp.acs.org/cen/news/86/i02/8602notw1.html , vídeo incluido.