Solanezumab

Solanezumab se une a los péptidos amiloide-β que se agregan y forman placas en el cerebro, una característica patológica temprana de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 11 ]} Solanezumab se une al epítopo central del amiloide-β monomérico , KLVFFAED , (PDB ID 4XXD ^{[ 12 ]} ) con afinidad picomolar . ^{[ 13 ]} Este epítopo se conoce como el sitio de nucleación para la oligomerización de Aβ, y se cree que estos oligómeros de Aβ son tóxicos para las neuronas.

Se cree que Solanezumab actúa como un "sumidero de beta amiloide" ^{[ 14 ]} que "facilita el flujo de beta amiloide desde un compartimento central a uno periférico". ^{[ 14 ]} Esto aumenta la eliminación periférica tanto del beta amiloide como del anticuerpo. Las placas de beta amiloide consisten principalmente en beta amiloide 42. Solanezumab se une al beta amiloide libre, lo que provoca que el beta amiloide 42 se solubilice para restablecer el equilibrio en el líquido cefalorraquídeo. ^{[ 1 ]}

Solanezumab es desarrollado e investigado por Eli Lilly and Company , Indianápolis, IN. ^{[ 15 ]} Está cubierto por la patente US 7,195,761 B2, que fue presentada en 2002 por Eli Lilly, Indianápolis, IN, y la Universidad de Washington en St. Louis . ^{[ 9 ]}

En 2011, TPG-Axon Capital financió parte de los ensayos de fase 3. Recibirá aproximadamente 70 millones de dólares en función de los hitos de ventas alcanzados tras el lanzamiento del producto. ^{[ 16 ]}

En un estudio de dosis única, controlado con placebo (H8A-LC-LZAH), realizado en 19 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, solanezumab fue bien tolerado en todo el rango de dosis. No se observaron reacciones adversas graves . Todos los pacientes mostraron respuestas de beta-amiloide dependientes de la dosis, pero sin cambios en la función cognitiva . Este resultado negativo era previsible tras una sola dosis. ^{[ 7 ]}

Cincuenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada participaron en un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con grupos paralelos. Recibieron infusiones semanales de solución salina o anticuerpos durante 12 semanas. El grupo placebo recibió solo solución salina, mientras que los grupos de anticuerpos recibieron cuatro concentraciones diferentes de infusiones de solanezumab o solución salina. La dosis administrada fue de 100  mg cada 4 semanas, 100 mg semanalmente, 400 mg cada 4 semanas o 400 mg semanalmente. ^{[ 1 ]}

Los niveles plasmáticos de beta-amiloide aumentaron de forma dosis-dependiente durante el tratamiento. En el líquido cefalorraquídeo, aumentó el beta-amiloide 40, mientras que el beta-amiloide 42 también aumentó. Esto podría deberse a un cambio en el equilibrio entre el plasma, el líquido cefalorraquídeo y las placas de beta-amiloide. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la cognición ni en la memoria. ^{[ 1 ]}

Solanezumab se evaluó en dos ensayos clínicos de fase 3, EXPEDITION 1 y 2 (NCT00905372 y NCT00904683). Ambos fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada recibieron placebo o infusiones de 400 mg de solanezumab cada 4 semanas durante 18 meses. ^{[ 8 ]}

En EXPEDITION 1 participaron un total de 1012 pacientes, mientras que en EXPEDITION 2 se incluyeron otros 1040. Ambos estudios no lograron demostrar diferencias en la cognición y la memoria entre el grupo tratado y el grupo placebo. ^{[ 8 ]} Sin embargo, un análisis de subgrupos realizado únicamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve mostró un menor deterioro cognitivo en los pacientes que recibieron solanezumab en comparación con el placebo, lo que indica que la progresión de la enfermedad se ralentizó. No se observó ningún efecto en la progresión de la enfermedad en pacientes con síntomas moderados. ^{[ 10 ]}

Dado que los dos primeros ensayos EXPEDITION mostraron un efecto positivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, Lilly lanzó otro ensayo de fase 3, EXPEDITION 3 (NCT01900665). Los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve recibieron 400  mg de solanezumab cada 4 semanas durante 80 semanas. Posteriormente, podían continuar el tratamiento durante un total de 208 semanas, si así lo deseaban. ^{[ 17 ]} Este ensayo no logró mostrar resultados positivos, ^{[ 18 ]} a pesar de las altas expectativas. El ensayo finalizará en 2020. ^{[ 17 ]}

El estudio Tratamiento Antiamiloide en Alzheimer Asintomático (A4) es un ensayo clínico de fase 3 para evaluar si solanezumab puede ralentizar el deterioro cognitivo en adultos mayores cognitivamente sanos con niveles elevados de amiloide β. ^{[ 19 ] [ 20 ]} En julio de 2023, los datos finales mostraron que no ralentizó el deterioro cognitivo en comparación con placebo durante un período de 240 semanas en personas con enfermedad de Alzheimer preclínica. ^{[ 21 ]}