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Hipermutación somática

La hipermutación somática ( HS ) es un mecanismo celular mediante el cual el sistema inmunitario se adapta a los nuevos elementos extraños que encuentra (por ejemplo, microbios ...

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La hipermutación somática ( HS ) es un mecanismo celular mediante el cual el sistema inmunitario se adapta a los nuevos elementos extraños que encuentra (por ejemplo, microbios ). Componente principal del proceso de maduración de la afinidad , la HS diversifica los receptores de células B utilizados para reconocer elementos extraños ( antígenos ) y permite que el sistema inmunitario adapte su respuesta a nuevas amenazas durante la vida de un organismo. [ 1 ] La hipermutación somática implica un proceso programado de mutación que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina . A diferencia de la mutación de la línea germinal , la HS afecta solo a las células inmunitarias individuales de un organismo , y las mutaciones no se transmiten a la descendencia . [ 2 ] Debido a que este mecanismo es meramente selectivo y no está dirigido con precisión, la hipermutación somática se ha relacionado fuertemente con el desarrollo de linfomas de células B [ 3 ] y muchos otros tipos de cáncer. [ 4 ] [ 5 ]

Objetivo

Descripción general simplificada de la recombinación V(D)J y las hipermutaciones somáticas en la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Abreviaturas de las regiones: C = constante, D = diversidad, J = unión, V = variable, L = ligera, H = pesada, FW = marco de trabajo, CDR = regiones determinantes de la complementariedad, N = secuencia de diversidad de unión.

Cuando una célula B reconoce un antígeno, se estimula para dividirse (o proliferar ). Durante la proliferación, el locus del receptor de células B experimenta una tasa extremadamente alta de mutación somática que es al menos 10⁵ – 10⁶ veces mayor que la tasa normal de mutación en todo el genoma. [ 2 ] La variación se presenta principalmente en forma de sustituciones de una sola base , siendo las inserciones y deleciones menos comunes. Estas mutaciones ocurren mayormente en "puntos calientes" en el ADN , que se concentran en regiones hipervariables . Estas regiones corresponden a las regiones determinantes de la complementariedad ; los sitios involucrados en el reconocimiento de antígenos en la inmunoglobulina. [ 6 ] Los "puntos calientes" de hipermutación somática varían según la base que se muta. RGYW (es decir, A/GGC/TA/T) para una G, WRCY para una C, WA para una A y TW para una T. [ 7 ] [ 8 ] El resultado general del proceso de hipermutación se logra mediante un equilibrio entre la reparación propensa a errores y la reparación de alta fidelidad. [ 9 ] Esta hipermutación dirigida permite la selección de células B que expresan receptores de inmunoglobulina que poseen una capacidad mejorada para reconocer y unirse a un antígeno extraño específico . [ 1 ]

Mecanismos

Citosina
Uracilo

El mecanismo de SHM implica la desaminación de citosina a uracilo en el ADN por la enzima citidina desaminasa inducida por activación , o AID. [ 10 ] [ 11 ] Un par citosina: guanina se muta directamente a un desajuste uracilo:guanina. Los residuos de uracilo no se encuentran normalmente en el ADN, por lo que, para mantener la integridad del genoma, la mayoría de estas mutaciones deben ser reparadas por enzimas de reparación por escisión de bases de alta fidelidad . Las bases de uracilo son eliminadas por la enzima de reparación, uracilo-ADN glicosilasa , [ 11 ] seguida de la escisión del esqueleto del ADN por la endonucleasa apurínica. Luego, se reclutan polimerasas de ADN propensas a errores para rellenar el hueco y crear mutaciones. [ 10 ] [ 12 ]

La síntesis de este nuevo ADN implica polimerasas de ADN propensas a errores , que a menudo introducen mutaciones en la posición de la citosina desaminada o en pares de bases adyacentes . La introducción de mutaciones en la población de células B de rápida proliferación culmina en la producción de miles de células B, que poseen receptores ligeramente diferentes y especificidad variable para el antígeno, de las cuales se puede seleccionar la célula B con mayor afinidad por el antígeno. Las células B con mayor afinidad serán seleccionadas para diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos y células B de memoria de larga duración, lo que contribuye a mejorar las respuestas inmunitarias ante una reinfección. [ 2 ]

El proceso de hipermutación también utiliza células que se autoseleccionan en contra de la "firma" de las propias células del organismo. Se plantea la hipótesis de que los fallos en este proceso de autoselección también pueden conducir al desarrollo de una respuesta autoinmune . [ 13 ]

Conversión genética somática

La alteración del ADN por la enzima AID también puede provocar roturas de doble cadena , que se reparan mediante la conversión génica entre segmentos similares. Este proceso es importante para generar diversidad de anticuerpos en las aves, ya que poseen un número muy limitado de genes disponibles para la recombinación V(D)J. Los genomas de las aves tienen un gran número de segmentos V pseudogénicos que se utilizan eficazmente en este proceso de recombinación adicional. [ 14 ]

Los mamíferos como el ganado vacuno, las ovejas y los caballos tienen una selección suficientemente grande para V(D)J, pero también realizan conversión génica somática. No se sabe que los humanos realicen dicha conversión génica, excepto por un informe de evidencia indirecta. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Janeway, CA; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJ (2005). Inmunobiología (6.ª  ed.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. 1 2 3 Oprea, M. (1999) Repertorios de anticuerpos y reconocimiento de patógenos: Archivado el 6 de septiembre de 2008 en Wayback Machine El papel de la diversidad de la línea germinal y la hipermutación somática (Tesis) Universidad de Leeds.
  3. ↑ Odegard VH; Schatz DG (2006). "Targeting of somatic hypermutation". Nat. Rev. Immunol . 6 (8): 573– 583. doi : 10.1038/nri1896 . PMID 16868548 . S2CID 6477436 .  
  4. ↑ Steele, EJ; Lindley, RA (2010). "Los patrones de mutación somática en cánceres no linfoides se asemejan a los espectros de hipermutación somática con sesgo de cadena de los genes de anticuerpos" (PDF) . Reparación del ADN . 9 (6): 600– 603. doi : 10.1016/j.dnarep.2010.03.007 . PMID 20418189 . 
  5. ↑ Lindley, RA; Steele, EJ (2013). "Análisis crítico de firmas de mutaciones somáticas con sesgo de cadena en genes TP53 versus genes Ig, en datos de todo el genoma y la etiología del cáncer" . ISRN Genomics . 2013 Artículo ID 921418: 18 páginas.
  6. ↑ Li, Z.; Wool, CJ; Iglesias-Ussel; MD, Ronai, D.; Scharff, MD (2004). "La generación de diversidad de anticuerpos a través de la hipermutación somática y la recombinación de cambio de clase" . Genes & Development . 18 (1): 1– 11. doi : 10.1101/gad.1161904 . PMID 14724175 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  7. ↑ Dunn-Walters, DK; Dogan, A; Boursier, L; MacDonald, CM; Spencer, J (1998). "Secuencias específicas de bases que sesgan la hipermutación somática deducidas por el análisis de genes fuera de marco" . J. Immunol . 160 : 2360–64 . doi : 10.4049/jimmunol.160.5.2360 . S2CID 23647692 . 
  8. ↑ Spencer, J; Dunn-Walters, DK (2005). "Hipermutación en pares de bases AT: el espectro de reemplazo de nucleótidos A se ve afectado por nucleótidos adyacentes y no existe complementariedad inversa de secuencias alrededor de nucleótidos A y T" . J. Immunol . 175 (8): 5170–77 . doi : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . PMID 16210621 . 
  9. ↑ Liu, M.; Schatz, DG (2009). "Equilibrando AID y la reparación del ADN durante la hipermutación somática" . Trends in Immunology . 30 (4): 173– 181. doi : 10.1016/j.it.2009.01.007 . PMID 19303358 . 
  10. 1 2 Teng, G.; Papavasiliou, FN (2007). "Hipermutación somática de inmunoglobulina". Annu. Rev. Genet . 41 : 107–120 . doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . PMID 17576170 . 
  11. 1 2 Larson, ED; Maizels, N. (2004). "Mutagénesis acoplada a la transcripción por la desaminasa de ADN AID" . Genome Biol . 5 (3): 211. doi : 10.1186 / gb-2004-5-3-211 . PMC 395756. PMID 15003109 .  {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  12. ↑ Bachl, J.; Ertongur, I.; Jungnickel, B. (2006). "Participación de Rad18 en la hipermutación somática" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (32): 12081– 86. Bibcode : 2006PNAS..10312081B . doi : 10.1073 / pnas.0605146103 . PMC 1567700. PMID 16873544 .  
  13. ↑ Metzger, TC (2011). "Control de la tolerancia central y periférica por Aire" . Immunological Reviews . 241 (1): 89– 103. doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x . PMC 3093413. PMID 21488892 .  
  14. 1 2 Mallaby, Jessica; Mwangi, William; Ng, Joseph; Stewart, Alexander; Dorey-Robinson, Daniel; Kipling, David; Hershberg, Uri; Fraternali, Franca; Nair, Venugopal; Dunn-Walters, Deborah (1 de enero de 2023). "Diversificación de genes de inmunoglobulina por conversión genética en el pollo doméstico (Gallus gallus domesticus)" . Discovery Immunology . 2 (1). doi : 10.1093/discim/kyad002 . PMC 10917233 .