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Articulo de referencia

Wortmannin

La wortmannina , un metabolito esteroideo de los hongos Penicillium funiculosum y Talaromyces wortmannii , es un inhibidor covalente no específico de las fosfoinosítido 3-quinas...

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La wortmannina , un metabolito esteroideo de los hongos Penicillium funiculosum y Talaromyces wortmannii , es un inhibidor covalente no específico de las fosfoinosítido 3-quinasas ( PI3K ). Su concentración inhibitoria in vitro ( CI50 ) es de aproximadamente 5 nM, lo que la convierte en un inhibidor más potente que el LY294002 , otro inhibidor de PI3K de uso común . Muestra una potencia similar in vitro para los miembros de PI3K de clase I , II y III , aunque también puede inhibir otras enzimas relacionadas con PI3K como mTOR , DNA-PKcs , algunas fosfatidilinositol 4-quinasas , la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) en altas concentraciones [ 1 ] [ 2 ] También se ha informado que la wortmannina inhibe a los miembros de la familia de quinasas tipo polo con IC 50 en el mismo rango que para PI3K. [ 3 ] La vida media de la wortmannina en cultivo de tejidos es de aproximadamente 10 minutos debido a la presencia del carbono C20 altamente reactivo que también es responsable de su capacidad para inactivar covalentemente PI3K. La wortmannina es un reactivo de biología celular de uso común que se ha utilizado previamente en investigación para inhibir la reparación del ADN , la endocitosis mediada por receptores y la proliferación celular. [ 4 ] [ 5 ]

Fosfoinositida-3-quinasa

La fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) activa una importante vía de señalización para la supervivencia celular, y su activación constitutiva se observa en cánceres de ovario, cabeza y cuello, vías urinarias, cuello uterino y pulmón de células pequeñas. La señalización de PI3K se ve atenuada por la actividad fosfatasa del supresor tumoral PTEN, ausente en diversos tipos de cáncer humano. La inhibición de PI3K ofrece la oportunidad de inhibir una vía de señalización clave para la supervivencia de las células cancerosas y contrarrestar la acción de un importante supresor tumoral suprimido, lo que proporciona actividad antitumoral y aumenta la sensibilidad del tumor a una amplia variedad de fármacos.

La wortmannina es un inhibidor de PI3K ; como tal, tiene una influencia perjudicial sobre la memoria y afecta negativamente las habilidades de aprendizaje espacial. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Derivados

Se han realizado investigaciones de química medicinal para identificar derivados de wortmannina que sean más estables, sin perder su efecto terapéutico. [ 9 ]

Sonolisib

Estructura química de sonolisib

Uno de ellos, sonolisib (PX-866), ha demostrado ser un inhibidor irreversible de la PI-3 quinasa con eficacia cuando se administra por vía oral. Sonolisib fue sometido a un ensayo clínico de fase 1 por Oncothyreon. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] El plan de desarrollo clínico para sonolisib incluye tanto la terapia en monoterapia como la terapia combinada en los principales cánceres humanos. [ 13 ] En 2010, sonolisib estaba comenzando 4 ensayos de fase II para tumores sólidos . [ 14 ] La compañía dio una actualización sobre sus ensayos de fase 2 en junio de 2012. [ 15 ] Resultados de la fase 1 (con docetaxel) publicados en agosto de 2013. [ 16 ] En julio de 2014 se publicaron los resultados de un ensayo de fase 2 (para CPNM) que concluyeron  : "La adición de PX-866 a docetaxel no mejoró la SLP, la tasa de respuesta ni la SG en pacientes con CPNM avanzado y refractario sin preselección molecular". [ 17 ] En septiembre de 2015, un ensayo de fase 2 para glioblastoma recurrente informó que no alcanzó su objetivo primario. [ 18 ]

Referencias

  1. ↑ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et  al. (2001). "Síntesis y función de los lípidos de inositol 3-fosforilados". Annual Review of Biochemistry . 70 : 535–602 . doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 . 
  2. ↑ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "La activación de MAPK inducida por PAF es inhibida por Wortmannina en neutrófilos y macrófagos". Factor activador de plaquetas y mediadores lipídicos relacionados 2. Avances en medicina experimental y biología. Vol. 416. págs. 321–326 . doi : 10.1007/978-1-4899-0179-8_51 . ISBN   978-1-4899-0181-1. PMID 9131167 . 
  3. ↑ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (enero de 2007). "Quinasas tipo Polo inhibidas por wortmannina. Sitio de marcaje y efectos posteriores" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (4): 2505–11 . doi : 10.1074/jbc.M609603200 . PMID 17135248 . 
  4. ↑ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (enero de 2005). "Wortmannina, un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa ampliamente utilizado, también inhibe potentemente la quinasa tipo polo de mamíferos" . Química y Biología . 12 (1): 99–107 . doi : 10.1016/j.chembiol.2004.11.009 . PMID 15664519 . 
  5. ↑ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (enero de 2012). "El efecto renoprotector de un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa, la wortmannina, en ratas con enfermedad renal proteinúrica inducida por estreptozotocina" . Experimental & Molecular Medicine . 44 (1): 45– 51. doi : 10.3858/emm.2012.44.1.004 . PMC 3277897. PMID 22056625 .  
  6. ↑ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, et al. (febrero de 2003). "Fosfatidilinositol 3-quinasa: una molécula que media la formación de la memoria espacial dependiente de BDNF". Molecular Psychiatry . 8 (2): 217–24 . doi : 10.1038/sj.mp.4001215 . PMID 12610654. S2CID 21168835 .   
  7. ↑ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, et al. (septiembre de 2011). "La acetil-L-carnitina mejora los déficits de memoria espacial inducidos por la inhibición de la fosfoinositol-3 quinasa y la proteína quinasa C". Journal of Neurochemistry . 118 (5): 864–78 . doi : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07355.x . PMID 21689104. S2CID 45573586 .   
  8. ↑ Kumar M, Bansal N (octubre de 2018). "El clorhidrato de fasudil mejora los déficits de memoria en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina: implicación de PI3-quinasa, eNOS y NFκB". Behavioural Brain Research . 351 : 4–16 . doi : 10.1016/j.bbr.2018.05.024 . PMID 29807069. S2CID 44121036 .  
  9. ↑ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, et al. (julio de 2004). "Farmacología molecular y actividad antitumoral de PX-866, un nuevo inhibidor de la señalización de la fosfoinositida-3-quinasa" . Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 763–72 . doi : 10.1158/1535-7163.763.3.7 . PMID 15252137 .  
  10. ↑ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, et al. (septiembre de 2007). "El inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa, PX-866, es un potente inhibidor de la motilidad y el crecimiento de células cancerosas en cultivos tridimensionales". Molecular Cancer Therapeutics . 6 (9): 2505– 14. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0698 . PMID 17766839. S2CID 36657063 .   
  11. ↑ PX-866 Junio ​​2010
  12. ↑ Número de ensayo clínico NCT00726583 para "Ensayo de fase I de PX-866 oral" en ClinicalTrials.gov
  13. ↑ Oncothyreon inicia el ensayo de fase 1 del compuesto oncológico PX-866. 17/06/2008 Archivado el 21/10/2017 en Wayback Machine lifesciencesworld news
  14. ↑ "ONTY inicia un programa de ensayos de fase II con su inhibidor oral de PI3K" . 4 de noviembre de 2010.
  15. ↑ "Oncothyreon anuncia la presentación de datos clínicos de PX-866 en la reunión anual de la Asociación Estadounidense de Oncología Clínica. Junio ​​de 2012" . Archivado del original el 24 de marzo de 2016. Consultado el 17 de marzo de 2016 .
  16. ↑ Estudio multicéntrico de fase 1 de PX-866 en combinación con docetaxel en pacientes con tumores sólidos avanzados
  17. ↑ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, et al. (julio de 2014). "Ensayo aleatorizado de fase 2 de docetaxel con o sin PX-866, un inhibidor oral irreversible de la fosfatidilinositol 3-quinasa, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante o metastásico" . Journal of Thoracic Oncology . 9 (7): 1031– 1035. doi : 10.1097/JTO.0000000000000183 . PMID 24926548 .  
  18. ↑ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, et al. (septiembre de 2015). " Estudio de fase II de PX-866 en glioblastoma recurrente" . Neuro-Oncology . 17 (9): 1270–4 . doi : 10.1093/neuonc/nou365 . PMC 4588751. PMID 25605819 .   

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