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Intrón

Un intrón es cualquier secuencia de nucleótidos dentro de un gen que no se expresa ni participa en el producto final de ARN. La palabra intrón deriva del término región intragén...

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Un intrón es cualquier secuencia de nucleótidos dentro de un gen que no se expresa ni participa en el producto final de ARN. La palabra intrón deriva del término región intragénica , es decir, una región dentro de un gen. [ 1 ] El término intrón se refiere tanto a la secuencia de ADN dentro de un gen como a la secuencia de ARN correspondiente en los transcritos de ARN . [ 2 ] Las secuencias no intrónicas que se unen mediante este procesamiento de ARN para formar el ARN maduro se denominan exones . [ 3 ]

Los intrones se encuentran en los genes de la mayoría de los eucariotas y de muchos virus eucariotas, y pueden ubicarse tanto en genes que codifican proteínas como en genes que funcionan como ARN ( genes no codificantes ). Existen cuatro tipos principales de intrones: intrones de ARNt, intrones de grupo I, intrones de grupo II e intrones espliceosomales (véase más abajo). Los intrones son poco frecuentes en bacterias y arqueas ( procariotas ).

Descubrimiento y etimología

Los intrones se descubrieron por primera vez en genes codificadores de proteínas del adenovirus [ 4 ] [ 5 ] y posteriormente se identificaron en genes que codifican ARN de transferencia y ARN ribosómico. Actualmente se sabe que los intrones se presentan en una amplia variedad de genes en organismos, bacterias [ 6 ] y virus de todos los reinos biológicos.

El hecho de que los genes se dividieran o interrumpieran por intrones fue descubierto de forma independiente en varios laboratorios en 1977, incluidos los dirigidos por Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts , por los que compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1993. [ 7 ] Otros laboratorios que contribuyeron al descubrimiento fueron los de Louise Chow y Thomas Broker . Gran parte del trabajo en el laboratorio de Sharp fue realizado por la becaria postdoctoral Susan Berget . [ 8 ] [ 9 ]

El término intrón fue introducido por el bioquímico estadounidense Walter Gilbert : [ 1 ]

"La noción de cistrón [es decir, gen]... debe ser reemplazada por la de una unidad de transcripción que contiene regiones que se perderán del ARN mensajero maduro —a las que sugiero que llamemos intrones (por regiones intragénicas)— alternando con regiones que se expresarán —exones—." (Gilbert 1978)

El término intrón también se refiere a intracistrón , es decir, una pieza adicional de ADN que surge dentro de un cistrón. [ 10 ]

Aunque a veces se denomina a los intrones secuencias intervinientes , [ 11 ] el término "secuencia interviniente" puede referirse a cualquiera de varias familias de secuencias internas de ácidos nucleicos que no están presentes en el producto genético final, incluidas las inteínas , las regiones no traducidas (UTR) y los nucleótidos eliminados por la edición de ARN , además de los intrones.

Distribución

Se observa que la frecuencia de intrones en diferentes genomas varía ampliamente en todo el espectro de organismos biológicos. Por ejemplo, los intrones son extremadamente comunes en el genoma nuclear de los vertebrados con mandíbulas (p. ej., humanos, ratones y peces globo), donde los genes codificadores de proteínas casi siempre contienen múltiples intrones, mientras que los intrones son raros en los genes nucleares de algunos microorganismos eucariotas, [ 12 ] por ejemplo , la levadura de panadería/cervecería ( Saccharomyces cerevisiae ). En contraste, los genomas mitocondriales de los vertebrados carecen por completo de intrones, mientras que los de los microorganismos eucariotas pueden contener muchos intrones. [ 13 ]

Ilustración sencilla de un precursor de ARNm sin empalmar (arriba), con dos intrones y tres exones. Tras la eliminación de los intrones mediante el empalme, la secuencia de ARNm madura (abajo) está lista para la traducción.

Un caso particularmente extremo es el gen DhDhc7 de Drosophila que contiene un intrón de ≥3,6 megabases (Mb), cuya transcripción tarda aproximadamente tres días. [ 14 ] [ 15 ] En el otro extremo, un estudio de 2015 sugiere que la longitud de intrón más corta conocida en metazoos es de 30 pares de bases (pb) perteneciente al gen humano MST1L . [ 16 ] Los intrones más cortos conocidos pertenecen a los ciliados heterotricos , como Stentor coeruleus , en los que la mayoría (> 95 %) de los intrones tienen 15 o 16 pb de longitud. [ 17 ]

Clasificación

El empalme de todas las moléculas de ARN que contienen intrones es superficialmente similar, como se describió anteriormente. Sin embargo, se identificaron diferentes tipos de intrones mediante el examen de su estructura a través del análisis de secuencias de ADN, junto con el análisis genético y bioquímico de las reacciones de empalme de ARN. Se han identificado al menos cuatro clases distintas de intrones:

Se propone que los intrones del grupo III constituyen una quinta familia, pero se sabe poco sobre el aparato bioquímico que media su empalme. Parecen estar relacionados con los intrones del grupo II y, posiblemente, con los intrones del espliceosoma. [ 18 ]

intrones espliceosomales

Los intrones del pre-ARNm nuclear (intrones espliceosomales) se caracterizan por secuencias intrónicas específicas ubicadas en los límites entre intrones y exones. [ 19 ] Estas secuencias son reconocidas por las moléculas de ARN espliceosomales cuando se inician las reacciones de empalme. [ 20 ] Además, contienen un punto de ramificación, una secuencia de nucleótidos particular cerca del extremo 3' del intrón que se une covalentemente al extremo 5' del intrón durante el proceso de empalme, generando un intrón ramificado ( en forma de lazo ) . Aparte de estos tres elementos cortos conservados, las secuencias intrónicas del pre-ARNm nuclear son altamente variables. Los intrones del pre-ARNm nuclear suelen ser mucho más largos que sus exones circundantes.

intrones de ARNt

Los intrones del ARN de transferencia que dependen de proteínas para su eliminación se encuentran en una ubicación específica dentro del bucle del anticodón de los precursores de ARNt no empalmados, y son eliminados por una endonucleasa de empalme de ARNt. Los exones se unen luego mediante una segunda proteína, la ligasa de empalme de ARNt. [ 21 ] Cabe señalar que también se encuentran intrones de autoempalme en ocasiones dentro de los genes de ARNt. [ 22 ]

Intrones del grupo I y del grupo II

Los intrones de grupo I y grupo II se encuentran en genes que codifican proteínas ( ARN mensajero ), ARN de transferencia y ARN ribosómico en una amplia gama de organismos vivos. [ 23 ] [ 24 ] Tras la transcripción a ARN, los intrones de grupo I y grupo II también establecen extensas interacciones internas que les permiten plegarse en una arquitectura tridimensional compleja y específica . Estas arquitecturas complejas permiten que algunos intrones de grupo I y grupo II se autoempalmen , es decir, la molécula de ARN que contiene el intrón puede reorganizar su propia estructura covalente para eliminar con precisión el intrón y unir los exones en el orden correcto. En algunos casos, ciertas proteínas de unión a intrones participan en el empalme, actuando de tal manera que ayudan al intrón a plegarse en la estructura tridimensional necesaria para la actividad de autoempalme. Los intrones de grupo I y grupo II se distinguen por diferentes conjuntos de secuencias internas conservadas y estructuras plegadas, y por el hecho de que el empalme de moléculas de ARN que contienen intrones de grupo II genera intrones ramificados (como los de los ARN espliceosomales), mientras que los intrones de grupo I utilizan un nucleótido de guanosina no codificado (típicamente GTP) para iniciar el empalme, añadiéndolo al extremo 5' del intrón escindido.

Sobre la precisión del empalme

El espliceosoma es una estructura muy compleja que contiene hasta cien proteínas y cinco ARN diferentes. El sustrato de la reacción es una molécula de ARN larga, y las reacciones de transesterificación catalizadas por el espliceosoma requieren la unión de sitios que pueden estar separados por miles de nucleótidos. [ 25 ] [ 26 ] Todas las reacciones bioquímicas están asociadas con tasas de error conocidas, y cuanto más compleja es la reacción, mayor es la tasa de error. Por lo tanto, no es sorprendente que la reacción de empalme catalizada por el espliceosoma tenga una tasa de error significativa, incluso aunque existan factores accesorios del espliceosoma que suprimen la escisión accidental de sitios de empalme crípticos. [ 27 ]

En circunstancias ideales, es probable que la reacción de empalme tenga una precisión del 99,999% (tasa de error de 10⁻⁵ ) y que los exones correctos se unan y el intrón correcto se elimine. [ 28 ] Sin embargo, estas condiciones ideales requieren coincidencias muy cercanas con las mejores secuencias de sitios de empalme y la ausencia de secuencias de sitios de empalme crípticos competidores dentro de los intrones, y esas condiciones rara vez se cumplen en genes eucariotas grandes que pueden abarcar más de 40 pares de kilobases. Estudios recientes han demostrado que la tasa de error real puede ser considerablemente mayor que 10⁻⁵ y puede llegar a ser tan alta como 2% o 3% de errores (tasa de error de 2 o3 × 10 −2 ) por gen. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] Estudios adicionales sugieren que la tasa de error no es menor que 0,1% por intrón. [ 32 ] [ 33 ] Este nivel relativamente alto de errores de empalme explica por qué la mayoría de las variantes de empalme se degradan rápidamente por degradación mediada por sin sentido . [ 34 ] [ 35 ]

La presencia de sitios de unión imprecisos dentro de los genes provoca errores de empalme, y puede parecer extraño que estos sitios no hayan sido eliminados por la selección natural.El argumento a favor de su persistencia es similar al argumento a favor del ADN basura. [ 32 ] [ 36 ]

Aunque las mutaciones que crean o alteran sitios de unión pueden ser ligeramente perjudiciales, la gran cantidad de mutaciones posibles hace inevitable que algunas alcancen la fijación en una población. Esto es particularmente relevante en especies, como los humanos, con tamaños poblacionales efectivos a largo plazo relativamente pequeños. Por lo tanto, es plausible que el genoma humano contenga una carga sustancial de secuencias subóptimas que causan la generación de isoformas de transcripción aberrantes. En este estudio, presentamos evidencia directa de que este es, en efecto, el caso. [ 32 ]

Aunque la reacción catalítica puede ser lo suficientemente precisa para un procesamiento efectivo la mayor parte del tiempo, la tasa de error general puede verse parcialmente limitada por la fidelidad de la transcripción, ya que los errores de transcripción introducirán mutaciones que crean sitios de empalme crípticos. Además, la tasa de error de transcripción de 10⁻⁵ a 10⁻⁶ es lo suficientemente alta como para que uno de cada 25 000 exones transcritos tenga un error de incorporación en uno de los sitios de empalme, lo que dará lugar a un intrón omitido o un exón omitido. Casi todos los genes multiexónicos producirán transcripciones empalmadas incorrectamente, pero la frecuencia de este ruido de fondo dependerá del tamaño de los genes, el número de intrones y la calidad de las secuencias de los sitios de empalme. [ 30 ] [ 33 ]

En algunos casos, las variantes de empalme se producen por mutaciones en el gen (ADN). Estas pueden ser polimorfismos SNP que crean un sitio de empalme críptico o mutan un sitio funcional. También pueden ser mutaciones somáticas que afectan el empalme en un tejido o línea celular en particular. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Cuando el alelo mutante está en estado heterocigoto, esto dará como resultado la producción de dos variantes de empalme abundantes: una funcional y otra no funcional. En estado homocigoto, los alelos mutantes pueden causar una enfermedad genética, como la hemofilia encontrada en los descendientes de la reina Victoria, donde una mutación en uno de los intrones de un gen del factor de coagulación sanguínea crea un sitio de empalme 3' críptico, lo que resulta en un empalme aberrante. [ 40 ] Una fracción significativa de las muertes humanas por enfermedad puede ser causada por mutaciones que interfieren con el empalme normal, principalmente al crear sitios de empalme crípticos. [ 41 ] [ 38 ]

Los transcritos empalmados incorrectamente se pueden detectar fácilmente y sus secuencias se pueden ingresar en las bases de datos en línea. Generalmente se describen como transcritos "empalmados alternativamente", lo que puede resultar confuso porque el término no distingue entre el empalme alternativo real y biológicamente relevante y el ruido de procesamiento debido a errores de empalme. Uno de los problemas centrales en el campo del empalme alternativo es dilucidar las diferencias entre estas dos posibilidades. Muchos científicos han argumentado que la hipótesis nula debería ser el ruido de empalme, lo que traslada la carga de la prueba a quienes afirman la existencia de un empalme alternativo biológicamente relevante. Según estos científicos, la afirmación de función debe ir acompañada de evidencia convincente de que se producen múltiples productos funcionales a partir del mismo gen. [ 42 ] [ 43 ]

Funciones biológicas y evolución

Aunque los intrones no codifican proteínas, son fundamentales para la regulación de la expresión génica. Algunos intrones codifican ARN funcionales mediante un procesamiento posterior al empalme para generar moléculas de ARN no codificante . [ 44 ] El empalme alternativo se utiliza ampliamente para generar múltiples proteínas a partir de un solo gen. Además, algunos intrones desempeñan funciones esenciales en una amplia gama de procesos reguladores de la expresión génica, como la degradación mediada por codones de terminación prematura [ 45 ] y la exportación de ARNm. [ 46 ]

Tras el descubrimiento inicial de intrones en genes codificadores de proteínas del núcleo eucariota, se generó un debate significativo sobre si los intrones en los organismos actuales se heredaron de un ancestro común (hipótesis de los intrones tempranos) o si aparecieron en los genes relativamente recientemente en el proceso evolutivo (hipótesis de los intrones tardíos). Otra teoría plantea que el espliceosoma y la estructura intrón-exón de los genes son una reliquia del mundo del ARN (hipótesis de los intrones iniciales). [ 47 ] Aún existe un debate considerable sobre cuál de estas hipótesis es la más correcta, pero el consenso actual es que, tras la formación de la primera célula eucariota, los intrones del grupo II del endosimbionte bacteriano invadieron el genoma del huésped. Inicialmente, estos intrones autoescindibles se escindían del precursor del ARNm, pero con el tiempo algunos perdieron esa capacidad y su escisión tuvo que ser facilitada en trans por otros intrones del grupo II. Finalmente, evolucionaron varios intrones trans-activos específicos que se convirtieron en precursores de los snRNA del espliceosoma. La eficiencia del empalme mejoró gracias a la asociación con proteínas estabilizadoras para formar el espliceosoma primitivo. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Estudios iniciales de secuencias de ADN genómico de una amplia gama de organismos muestran que la estructura intrón-exón de genes homólogos en diferentes organismos puede variar ampliamente. [ 52 ] Estudios más recientes de genomas eucariotas completos han demostrado que las longitudes y la densidad (intrones/gen) de intrones varían considerablemente entre especies relacionadas. Por ejemplo, mientras que el genoma humano contiene un promedio de 8,4 intrones/gen (139.418 en el genoma), el hongo unicelular Encephalitozoon cuniculi contiene solo 0,0075 intrones/gen (15 intrones en el genoma). [ 53 ] Dado que los eucariotas surgieron de un ancestro común ( descendencia común ), debe haber habido una ganancia o pérdida extensa de intrones durante el tiempo evolutivo. [ 54 ] [ 55 ] Se cree que este proceso está sujeto a selección, con una tendencia hacia la ganancia de intrones en especies más grandes debido a sus tamaños poblacionales más pequeños, y lo contrario en especies más pequeñas (particularmente unicelulares). [ 56 ] Los factores biológicos también influyen en qué genes de un genoma pierden o acumulan intrones. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]

El procesamiento alternativo de exones dentro de un gen tras la eliminación de intrones introduce una mayor variabilidad en las secuencias de proteínas traducidas a partir de un solo gen, lo que permite generar múltiples proteínas relacionadas a partir de un único gen y un único ARN mensajero precursor. El control del procesamiento alternativo de ARN se lleva a cabo mediante una compleja red de moléculas de señalización que responden a una amplia gama de señales intracelulares y extracelulares.

Los intrones contienen varias secuencias cortas importantes para un empalme eficiente, como sitios aceptores y donadores en ambos extremos del intrón, así como un punto de ramificación, necesarios para un correcto empalme por parte del espliceosoma . Se sabe que algunos intrones potencian la expresión del gen que contienen mediante un proceso conocido como potenciación mediada por intrones (IME).

Las regiones de ADN activamente transcritas frecuentemente forman bucles R que son vulnerables al daño del ADN . En genes de levadura altamente expresados, los intrones inhiben la formación de bucles R y la ocurrencia de daño del ADN. [ 60 ] El análisis a nivel genómico tanto en levadura como en humanos reveló que los genes que contienen intrones tienen niveles reducidos de bucles R y menor daño del ADN en comparación con genes sin intrones de expresión similar. [ 60 ] La inserción de un intrón dentro de un gen propenso a bucles R también puede suprimir la formación de bucles R y la recombinación . Bonnet et al. (2017) [ 60 ] especularon que la función de los intrones en el mantenimiento de la estabilidad genética puede explicar su mantenimiento evolutivo en ciertas ubicaciones, particularmente en genes altamente expresados.

Adaptación a la inanición

La presencia física de intrones promueve la resistencia celular a la inanición mediante la represión mejorada por intrones de los genes de proteínas ribosómicas de las vías de detección de nutrientes. [ 61 ]

Como elementos genéticos móviles

Los intrones pueden perderse o ganarse a lo largo del tiempo evolutivo, como lo demuestran muchos estudios comparativos de genes ortólogos . Análisis posteriores han identificado miles de ejemplos de eventos de pérdida y ganancia de intrones, y se ha propuesto que el surgimiento de los eucariotas, o las etapas iniciales de la evolución eucariota, implicaron una invasión de intrones. [ 62 ] Se han identificado dos mecanismos definitivos de pérdida de intrones, la pérdida de intrones mediada por transcriptasa inversa (RTMIL) y las deleciones genómicas, y se sabe que ocurren. [ 63 ] Sin embargo, los mecanismos definitivos de ganancia de intrones siguen siendo esquivos y controvertidos. Hasta el momento se han reportado al menos siete mecanismos de ganancia de intrones: transposición de intrones, inserción de transposones, duplicación genómica en tándem, transferencia de intrones, ganancia de intrones durante la reparación de roturas de doble cadena (DSBR), inserción de un intrón de grupo II e intronización. En teoría, debería ser más fácil deducir el origen de los intrones adquiridos recientemente debido a la ausencia de mutaciones inducidas por el huésped; sin embargo, incluso los intrones adquiridos recientemente no surgieron de ninguno de los mecanismos mencionados. Estos hallazgos plantean, por lo tanto, la cuestión de si los mecanismos propuestos para la adquisición de intrones no logran describir el origen mecanicista de muchos intrones nuevos porque no son mecanismos precisos de adquisición de intrones, o si existen otros procesos aún por descubrir que generan intrones nuevos. [ 64 ]

En la transposición de intrones, el mecanismo de ganancia de intrones más comúnmente propuesto, se cree que un intrón empalmado se transcribe inversamente a su propio ARNm o a otro ARNm en una posición previamente libre de intrones. Este ARNm que contiene el intrón se transcribe inversamente y el ADNc resultante, que también contiene el intrón, puede provocar la ganancia de intrones mediante recombinación completa o parcial con su locus genómico original.

Se ha demostrado que las inserciones de transposones generan miles de nuevos intrones en diversas especies eucariotas. [ 65 ] A veces, las inserciones de transposones dan como resultado la duplicación de esta secuencia a cada lado del transposón. Dicha inserción podría intronizar el transposón sin interrumpir la secuencia codificante cuando un transposón se inserta en la secuencia AGGT o codifica los sitios de empalme dentro de la secuencia del transposón. Cuando los transposones generadores de intrones no crean duplicaciones del sitio objetivo, los elementos incluyen ambos sitios de empalme GT (5') y AG (3'), empalmando así con precisión sin afectar la secuencia codificante de proteínas. [ 65 ] Todavía no se entiende por qué se empalman estos elementos, ya sea por casualidad o por alguna acción preferencial del transposón.

En la duplicación genómica en tándem, debido a la similitud entre los sitios de empalme donador y aceptor consenso, que se asemejan mucho a AGGT, la duplicación genómica en tándem de un segmento exónico que contiene una secuencia AGGT genera dos sitios de empalme potenciales. Cuando el espliceosoma reconoce la secuencia entre el AGGT original y el duplicado, se empalmará, lo que dará como resultado la creación de un intrón sin alterar la secuencia codificante del gen. La reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos se identificó recientemente como una fuente de ganancia de intrones cuando los investigadores identificaron repeticiones directas cortas que flanqueaban el 43% de los intrones ganados en Daphnia. [ 64 ] Sin embargo, para que estos números sean estadísticamente relevantes, deben compararse con el número de intrones conservados flanqueados por repeticiones en otros organismos. Para la inserción de intrones del grupo II, se propuso que la retroinserción de un intrón del grupo II en un gen nuclear causa la reciente ganancia de intrones por el espliceosoma.

Se ha planteado la hipótesis de que la transferencia de intrones da lugar a la ganancia de intrones cuando un parálogo o pseudogén adquiere un intrón y luego lo transfiere mediante recombinación a una ubicación sin intrones en su parálogo hermano. La intronización es el proceso por el cual las mutaciones crean nuevos intrones a partir de secuencias previamente exónicas. Por lo tanto, a diferencia de otros mecanismos propuestos de ganancia de intrones, este mecanismo no requiere la inserción o generación de ADN para crear un nuevo intrón. [ 64 ]

El único mecanismo hipotético de ganancia reciente de intrones que carece de evidencia directa es el de la inserción de intrones del grupo II, que cuando se demuestra in vivo, anula la expresión génica. [ 66 ] Por lo tanto, es probable que los intrones del grupo II sean los ancestros presuntos de los intrones espliceosomales, actuando como retroelementos específicos del sitio, y ya no son responsables de la ganancia de intrones. [ 67 ] [ 68 ] La duplicación genómica en tándem es el único mecanismo propuesto con evidencia experimental in vivo que lo respalda: una duplicación en tándem intragénica corta puede insertar un nuevo intrón en un gen codificante de proteínas, dejando la secuencia peptídica correspondiente sin cambios. [ 69 ] Este mecanismo también tiene amplia evidencia indirecta que respalda la idea de que la duplicación genómica en tándem es un mecanismo prevalente para la ganancia de intrones. Es posible probar otros mecanismos propuestos in vivo, particularmente la ganancia de intrones durante DSBR, la transferencia de intrones y la intronización, aunque estos mecanismos deben demostrarse in vivo para consolidarlos como mecanismos reales de ganancia de intrones. Análisis genómicos adicionales, especialmente cuando se realizan a nivel poblacional, pueden cuantificar la contribución relativa de cada mecanismo, identificando posiblemente sesgos específicos de cada especie que podrían esclarecer las diferentes tasas de ganancia de intrones entre distintas especies. [ 64 ]

Véase también

Estructura:

Empalme:

Función

Otros:

Referencias

  1. 1 2 "La noción del cistrón [es decir, gen]... debe ser reemplazada por la de una unidad de transcripción que contiene regiones que se perderán del mensajero maduro – que sugiero que llamemos intrones (por regiones intragénicas) – alternando con regiones que se expresarán – exones." (Gilbert 1978) Gilbert W (febrero de 1978). "¿Por qué genes en pedazos?" . Nature . 271 (5645): 501. Bibcode : 1978Natur.271..501G . doi : 10.1038/271501a0 . PMID 622185 . S2CID 4216649 .  
  2. ↑ Kinniburgh AJ, Mertz JE, Ross J (julio de 1978). "El precursor del ARN mensajero de la beta-globina del ratón contiene dos secuencias de ARN intervinientes". Cell . 14 ( 3): 681– 693. doi : 10.1016/0092-8674(78)90251-9 . PMID 688388. S2CID 21897383 .  
  3. ↑ Lewin B (1987). Genes (3.ª ed.). Nueva York: Wiley. págs. 159–179 , 386. ISBN   0-471-83278-2OCLC 14069165​​ 
  4. ↑ Chow LT, Gelinas RE, Broker TR, Roberts RJ (septiembre de 1977). "Una asombrosa disposición de secuencias en los extremos 5' del ARN mensajero del adenovirus 2". Cell . 12 ( 1): 1– 8. doi : 10.1016/0092-8674(77)90180-5 . PMID 902310. S2CID 2099968 .  
  5. ↑ Berget SM, Moore C, Sharp PA (agosto de 1977). "Segmentos empalmados en el extremo 5' del ARNm tardío del adenovirus 2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (8): 3171– 3175. Bibcode : 1977PNAS...74.3171B . doi : 10.1073/pnas.74.8.3171 . PMC 431482. PMID 269380 .  
  6. ↑ Belfort M , Pedersen-Lane J, West D, Ehrenman K, Maley G, Chu F, Maley F (junio de 1985). "El procesamiento del gen de la timidilato sintasa (td) del fago T4 que contiene intrones se produce a nivel de ARN". Cell . 41 ( 2): 375–382 . doi : 10.1016/s0092-8674(85)80010-6 . PMID 3986907. S2CID 27127017 .  
  7. ↑ "Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1993" .
  8. ↑ Abir-Am, Pnina Geraldine (septiembre de 2020). "Las mujeres que descubrieron el empalme de ARN" . American Scientist . 108 (5): 298–305 . Recuperado el 12 de enero de 2024 .
  9. ↑ Flint, Anthony (8 de noviembre de 1993). "El Premio Nobel de Medicina genera resentimiento y envidia" . The Idaho Statesman . Consultado el 12 de enero de 2024 a través de Newspapers.com .
  10. ↑ Tonegawa S, Maxam AM, Tizard R, Bernard O, Gilbert W (marzo de 1978). "Secuencia de un gen de la línea germinal del ratón para una región variable de una cadena ligera de inmunoglobulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 75 ( 3): 1485– 1489. Bibcode : 1978PNAS...75.1485T . doi : 10.1073/pnas.75.3.1485 . PMC 411497. PMID 418414 .  
  11. ↑ Tilghman SM, Tiemeier DC, Seidman JG, Peterlin BM, Sullivan M, Maizel JV, Leder P (febrero de 1978). "Secuencia interviniente de ADN identificada en la porción estructural de un gen de beta-globina de ratón" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 75 (2): 725– 729. Bibcode : 1978PNAS...75..725T . doi : 10.1073/pnas.75.2.725 . PMC 411329. PMID 273235 .  
  12. ↑ Stajich JE, Dietrich FS, Roy SW (2007). "Análisis genómico comparativo de genomas fúngicos revela ancestros ricos en intrones" . Genome Biology . 8 (10) R223. doi : 10.1186/gb-2007-8-10-r223 . PMC 2246297. PMID 17949488 .  
  13. ↑ Taanman JW (febrero de 1999). "El genoma mitocondrial: estructura, transcripción, traducción y replicación". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1410 (2): 103– 123. doi : 10.1016/s0005-2728(98) 00161-3 . PMID 10076021. S2CID 19229072 .  
  14. ↑ Tollervey D, Caceres JF (noviembre de 2000). "El procesamiento del ARN avanza" . Cell . 103 (5): 703–709 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)00174-4 . PMID 11114327 . 
  15. ↑ Reugels AM, Kurek R, Lammermann U, Bünemann H (febrero de 2000). "Los megaintrones en el gen de la dineína DhDhc7(Y) en el cromosoma Y heterocromático dan lugar a los bucles de filamentos gigantes en los espermatocitos primarios de Drosophila hydei" . Genetics . 154 ( 2): 759–769 . doi : 10.1093/genetics/154.2.759 . PMC 1460963. PMID 10655227 .  
  16. ↑ Piovesan A, Caracausi M, Ricci M, Strippoli P, Vitale L, Pelleri MC (diciembre de 2015). "Identificación de intrones eucariotas mínimos a través de GeneBase, una herramienta fácil de usar para analizar el banco de datos genéticos del NCBI" . DNA Research . 22 (6): 495– 503. doi : 10.1093/dnares/dsv028 . PMC 4675715. PMID 26581719 .  
  17. ↑ Slabodnick MM, Ruby JG, Reiff SB, Swart EC, Gosai S, Prabakaran S, et al. (febrero de 2017). " El genoma macronuclear de Stentor coeruleus revela pequeños intrones en una célula gigante" . Current Biology . 27 (4): 569– 575. Bibcode : 2017CBio...27..569S . doi : 10.1016/j.cub.2016.12.057 . PMC 5659724. PMID 28190732 .   
  18. ↑ Copertino DW, Hallick RB (diciembre de 1993). "Intrones de grupo II y grupo III de twintrones: posibles relaciones con intrones de pre-ARNm nucleares". Trends in Biochemical Sciences . 18 (12): 467– 471. doi : 10.1016/0968-0004(93)90008-b . PMID 8108859 . 
  19. ↑ Padgett RA, Grabowski PJ, Konarska MM, Seiler S, Sharp PA (1986). "Empalme de precursores de ARN mensajero". Annual Review of Biochemistry . 55 : 1119–1150 . doi : 10.1146/annurev.bi.55.070186.005351 . PMID 2943217 . 
  20. ↑ Guthrie C, Patterson B (1988). "Spliceosomal snRNAs". Annual Review of Genetics . 22 : 387–419 . doi : 10.1146/annurev.ge.22.120188.002131 . PMID 2977088 . 
  21. ↑ Greer CL, Peebles CL, Gegenheimer P, Abelson J (febrero de 1983). "Mecanismo de acción de una ARN ligasa de levadura en el empalme de ARNt". Cell . 32 ( 2): 537– 546. doi : 10.1016/0092-8674(83)90473-7 . PMID 6297798. S2CID 44978152 .  
  22. ↑ Reinhold-Hurek B, Shub DA (mayo de 1992). "Intrones de autoempalme en genes de ARNt de bacterias muy divergentes". Nature . 357 ( 6374): 173– 176. Bibcode : 1992Natur.357..173R . doi : 10.1038/357173a0 . PMID 1579169. S2CID 4370160 .  
  23. ↑ Cech TR (1990). "Autoempalme de intrones del grupo I". Annual Review of Biochemistry . 59 : 543–568 . doi : 10.1146/annurev.bi.59.070190.002551 . PMID 2197983 . 
  24. ↑ Michel F, Ferat JL (1995). "Estructura y actividades de los intrones del grupo II". Annual Review of Biochemistry . 64 : 435–461 . doi : 10.1146/annurev.bi.64.070195.002251 . PMID 7574489 . 
  25. ↑ Wan R, Bai R, Zhan X, Shi Y (2020). "¿Cómo se empalma el ARN mensajero precursor por el espliceosoma?". Annual Review of Biochemistry . 89 : 333–358 . doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111024 . PMID 31815536. S2CID 209167227 .  
  26. ↑ Wilkinson ME, Charenton C, Nagai K (2020). "Empalme de ARN por el espliceosoma". Annual Review of Biochemistry . 89 : 359–388 . doi : 10.1146/annurev-biochem-091719-064225 . PMID 31794245. S2CID 208626110 .  
  27. ↑ Sales-Lee J, Perry DS, Bowser BA, Diedrich JK, Rao B, Beusch I, Yates III JR, Roy SW, Madhani HD (2021). " Acoplamiento de la complejidad del espliceosoma a la diversidad de intrones" . Current Biology . 31 (22): 4898–4910 e4894. Bibcode : 2021CBio...31E4898S . doi : 10.1016 / j.cub.2021.09.004 . PMC 8967684. PMID 34555349. S2CID 237603074 .   
  28. ↑ Hsu SN, Hertel KJ (2009). " Los espliceosomas caminan por la línea: errores de empalme y su impacto en la función celular" . RNA Biology . 6 (5): 526– 530. doi : 10.4161/rna.6.5.9860 . PMC 3912188. PMID 19829058. S2CID 22592978 .   
  29. ↑ Melamud E, Moult J (2009). " Ruido estocástico en la maquinaria de empalme" . Nucleic Acids Research . gkp471 (14): 4873– 4886. doi : 10.1093/nar/gkp471 . PMC 2724286. PMID 19546110 .  
  30. 1 2 Fox-Walsh KL, Hertel KJ (2009). "El emparejamiento de sitios de empalme es un proceso intrínsecamente de alta fidelidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (6): 1766– 1771. Bibcode : 2009PNAS..106.1766F . doi : 10.1073/pnas.0813128106 . PMC 2644112. PMID 19179398 .  
  31. ↑ Stepankiw N, Raghavan M, Fogarty EA, Grimson A, Pleiss JA (2015). "Empalme alternativo y aberrante generalizado revelado por secuenciación de lazo" . Nucleic Acids Research . 43 (17): 8488– 8501. doi : 10.1093/nar/gkv763 . PMC 4787815. PMID 26261211 .  
  32. 1 2 3 Pickrell JK, Pai AA, Gilad Y, Pritchard JK (2010). "El empalme ruidoso impulsa la diversidad de isoformas de ARNm en células humanas" . PLOS Genet . 6 (12) e1001236. doi : 10.1371/journal.pgen.1001236 . PMC 3000347. PMID 21151575 .  
  33. 1 2 Skandalis, A. (2016). "Estimación de la tasa mínima de error de empalme de ARNm en vertebrados". Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis . 784–785 : 34–38 . Bibcode : 2016MRFMM.784...34S . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2016.01.002 . PMID 26811995 . 
  34. ↑ Zhang Z, Xin D, Wang P, Zhou L, Hu L, Kong X, Hurst LD (2009). "El empalme ruidoso, más que la regulación de la expresión, explica por qué algunos exones están sujetos a la degradación del ARNm mediada por codones de terminación prematura" . BMC Biology . 7 23. doi : 10.1186/1741-7007-7-23 . PMC 2697156. PMID 19442261 .  
  35. ↑ Bitton DA, Atkinson SR, Rallis C, Smith GC, Ellis DA, Chen YY, Malecki M, Codlin S, Lemay JF, Cotobal C (2015). "El salto generalizado de exones desencadena la degradación por la vigilancia del ARN nuclear en la levadura de fisión" . Genome Research . 25 (6): 884– 896. doi : 10.1101/gr.185371.114 . PMC 4448684. PMID 25883323 .  
  36. ↑ Saudemont B, Popa A, Parmley JL, Rocher V, Blugeon C, Necsulea A, Meyer E, Duret L (2017). "El costo de aptitud del empalme erróneo es el principal determinante de los patrones de empalme alternativo" . Genome Biology . 18 (1) 208. doi : 10.1186/ s13059-017-1344-6 . PMC 5663052. PMID 29084568 .  
  37. ↑ Scotti MM, Swanson MS (2016). " Errores de empalme de ARN en enfermedades" . Nature Reviews Genetics . 17 (1): 19– 32. doi : 10.1038/nrg.2015.3 . PMC 5993438. PMID 26593421 .  
  38. 1 2 Shirley B, Mucaki E , Rogan P (2019). "Repositorio pancáncer de mutaciones de empalme de ARNm naturales y crípticas validadas" . F1000Research . 7 : 1908. doi : 10.12688/f1000research.17204.3 . PMC 6544075. PMID 31275557. S2CID 202702147 .   
  39. ↑ Mucaki EJ, Shirley BC, Rogan PK (2020). "Los cambios en la expresión confirman las variantes genómicas que se predijo que darían lugar a un empalme alternativo de ARNm específico de alelo" . Frontiers in Genetics . 11 109. doi : 10.3389/fgene.2020.00109 . PMC 7066660. PMID 32211018 .  
  40. ↑ Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK (2009). "El análisis del genotipo identifica la causa de la "enfermedad real"" . Science . 326 (5954): 817. Bibcode : 2009Sci...326..817R . doi : 10.1126/science.1180660 . PMID 19815722 . S2CID 206522975 .  
  41. ↑ Lynch M (2010). "Tasa, espectro molecular y consecuencias de la mutación humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 ( 3): 961– 968. Bibcode : 2010PNAS..107..961L . doi : 10.1073/pnas.0912629107 . PMC 2824313. PMID 20080596 .  
  42. ↑ Mudge JM, Harrow J (2016). "El estado actual de la anotación de genes en eucariotas superiores" . Nature Reviews Genetics . 17 (12): 758– 772. doi : 10.1038/nrg.2016.119 . PMC 5876476. PMID 27773922 .  
  43. ↑ Bhuiyan SA, Ly S, Phan M, Huntington B, Hogan E, Liu CC, Liu J, Pavlidis P (2018). " Evaluación sistemática de la función de las isoformas en informes de la literatura sobre el empalme alternativo" . BMC Genomics . 19 (1) 637. doi : 10.1186/s12864-018-5013-2 . PMC 6114036. PMID 30153812 .  
  44. ↑ Rearick D, Prakash A, McSweeny A, Shepard SS, Fedorova L, Fedorov A (marzo de 2011). "Asociación crítica de ncRNA con intrones" . Nucleic Acids Research . 39 (6): 2357– 2366. doi : 10.1093/nar/gkq1080 . PMC 3064772. PMID 21071396 .  
  45. ↑ Bicknell AA, Cenik C, Chua HN, Roth FP, Moore MJ (diciembre de 2012). "Intrones en UTR: por qué deberíamos dejar de ignorarlos" . BioEssays . 34 ( 12): 1025–1034 . doi : 10.1002/bies.201200073 . PMID 23108796. S2CID 5808466 .  
  46. ↑ Cenik C, Chua HN, Zhang H, Tarnawsky SP, Akef A, Derti A, et al. (abril de 2011). Snyder M (ed.). "El análisis del genoma revela la interacción entre los intrones 5'UTR y la exportación nuclear de ARNm para genes secretorios y mitocondriales" . PLOS Genetics . 7 (4) e1001366. doi : 10.1371/journal.pgen.1001366 . PMC 3077370. PMID 21533221 .   
  47. ↑ Penny D, Hoeppner MP, Poole AM, Jeffares DC (noviembre de 2009). "Una visión general de la teoría de los intrones primero". Journal of Molecular Evolution . 69 (5): 527– 540. Bibcode : 2009JMolE..69..527P . doi : 10.1007/s00239-009-9279-5 . PMID 19777149. S2CID 22386774 .  
  48. ↑ Cavalier-Smith T (1991). "Filogenia de intrones: una nueva hipótesis". Trends in Genetics . 7 (5): 145– 148. doi : 10.1016/0168-9525(91)90377-3 . PMID 2068786 . 
  49. ↑ Doolittle WF (1991). "Los orígenes de los intrones". Current Biology . 1 (3): 145– 146. Bibcode : 1991CBio....1..145D . doi : 10.1016/0960-9822(91)90214-h . PMID 15336149 . S2CID 35790897 .  
  50. ↑ Sharp PA (1991)."Cinco piezas fáciles. " (papel de la catálisis del ARN en los procesos celulares). Science . 254 (5032): 663– 664. doi : 10.1126/science.1948046 . PMID 1948046. S2CID 508870 .  
  51. ↑ Irimia M, y Roy SW (2014). "Origen de los intrones del espliceosoma y el empalme alternativo" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (6) a016071. doi : 10.1101/cshperspect.a016071 . PMC 4031966. PMID 24890509 .  
  52. ↑ Rodríguez-Trelles F, Tarrío R, Ayala FJ (2006). "Orígenes y evolución de los intrones del espliceosoma". Annual Review of Genetics . 40 : 47–76 . doi : 10.1146/annurev.genet.40.110405.090625 . PMID 17094737 . 
  53. ↑ Mourier T, Jeffares DC (mayo de 2003). "Pérdida de intrones eucariotas". Science . 300 (5624): 1393. doi : 10.1126/science.1080559 . PMID 12775832 . S2CID 7235937 .  
  54. ↑ Roy SW, Gilbert W (marzo de 2006). "La evolución de los intrones del espliceosoma: patrones, enigmas y progreso". Nature Reviews. Genetics . 7 (3): 211– 221. doi : 10.1038/nrg1807 . PMID 16485020 . S2CID 33672491 .  
  55. ↑ de Souza SJ (julio de 2003). "El surgimiento de una teoría sintética de la evolución de los intrones". Genetica . 118 ( 2–3 ): 117–121 . doi : 10.1023/A:1024193323397 . PMID 12868602. S2CID 7539892 .  
  56. ↑ Lynch M (abril de 2002). "Evolución de los intrones como un proceso genético poblacional" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 ( 9): 6118– 6123. Bibcode : 2002PNAS...99.6118L . doi : 10.1073/pnas.092595699 . PMC 122912. PMID 11983904 .  
  57. ↑ Jeffares DC, Mourier T, Penny D (enero de 2006). "La biología de la ganancia y pérdida de intrones". Trends in Genetics . 22 (1): 16– 22. doi : 10.1016/j.tig.2005.10.006 . PMID 16290250 . 
  58. ↑ Jeffares DC, Penkett CJ, Bähler J (agosto de 2008). "Los genes regulados rápidamente tienen pocos intrones". Trends in Genetics . 24 (8): 375– 378. doi : 10.1016/j.tig.2008.05.006 . PMID 18586348 . 
  59. ↑ Castillo-Davis CI, Mekhedov SL, Hartl DL, Koonin EV, Kondrashov FA (agosto de 2002). "Selección de intrones cortos en genes altamente expresados" . Nature Genetics . 31 (4): 415– 418. doi : 10.1038/ng940 . PMID 12134150. S2CID 9057609 .  
  60. 1 2 3 Bonnet A, Grosso AR, Elkaoutari A, Coleno E, Presle A, Sridhara SC, et al. (agosto de 2017). "Los intrones protegen los genomas eucariotas de la inestabilidad genética asociada a la transcripción" . Molecular Cell . 67 (4): 608–621.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2017.07.002 . PMID 28757210 .  
  61. ↑ Parenteau J, Maignon L, Berthoumieux M, Catala M, Gagnon V, Abou Elela S (enero de 2019). "Los intrones son mediadores de la respuesta celular a la inanición". Nature . 565 (7741): 612– 617. Bibcode : 2019Natur.565..612P . doi : 10.1038/ s41586-018-0859-7 . PMID 30651641. S2CID 58014466 .  
  62. ↑ Rogozin IB, Carmel L , Csuros M, Koonin EV (abril de 2012). "Origen y evolución de los intrones del espliceosoma" . Biology Direct . 7 11. doi : 10.1186/1745-6150-7-11 . PMC 3488318. PMID 22507701 .  
  63. ↑ Derr LK, Strathern JN (enero de 1993). "Un papel para los transcriptos inversos en la conversión genética" . Nature . 361 ( 6408): 170– 173. Bibcode : 1993Natur.361..170D . doi : 10.1038/361170a0 . PMID 8380627. S2CID 4364102 .  
  64. 1 2 3 4 Yenerall P, Zhou L (septiembre de 2012). "Identificación de los mecanismos de ganancia de intrones: progreso y tendencias" . Biology Direct . 7 : 29. doi : 10.1186/1745-6150-7-29 . PMC 3443670. PMID 22963364 .  
  65. 1 2 Gozashti L, Roy S, Thornlow B, Kramer A, Ares M, Corbett-Detig R (noviembre de 2022). "Los elementos transponibles impulsan la ganancia de intrones en diversos eucariotas" . PNAS . 119 ( 48) e2209766119: 48. Bibcode : 2022PNAS..11909766G . doi : 10.1073/pnas.2209766119 . PMC 9860276. PMID 36417430 .  
  66. ↑ Chalamcharla VR, Curcio MJ, Belfort M (abril de 2010). "La expresión nuclear de un intrón del grupo II es consistente con la ascendencia de intrones espliceosomales" . Genes & Development . 24 (8): 827– 836. doi : 10.1101/gad.1905010 . PMC 2854396. PMID 20351053 .  
  67. ↑ Cech TR (enero de 1986). "La generalidad del ARN de autoempalme: relación con el empalme del ARNm nuclear". Cell . 44 (2): 207– 210. doi : 10.1016/0092-8674(86)90751-8 . PMID 2417724. S2CID 11652546 .  
  68. ↑ Dickson L, Huang HR, Liu L, Matsuura M, Lambowitz AM, Perlman PS (noviembre de 2001). "La retrotransposición de un intrón del grupo II de levadura ocurre por empalme inverso directamente en sitios de ADN ectópicos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (23): 13207– 13212. Bibcode : 2001PNAS...9813207D . doi : 10.1073/pnas.231494498 . PMC 60849. PMID 11687644 .  
  69. ↑ Hellsten U, Aspden JL, Rio DC, Rokhsar DS (agosto de 2011). "Una duplicación genómica segmentaria genera un intrón funcional" . Nature Communications . 2 454. Bibcode : 2011NatCo...2..454H . doi : 10.1038/ncomms1461 . PMC 3265369. PMID 21878908 .  
  • Un motor de búsqueda para secuencias de exones/intrones definidas por NCBI.
  • Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts y Peter Walter, Biología molecular de la célula , 2007, ISBN 978-0-8153-4105-5La cuarta edición está disponible en línea a través de NCBI Bookshelf: enlace
  • Jeremy M Berg, John L Tymoczko y Lubert Stryer, Bioquímica, 5.ª edición, 2002, WH Freeman. Disponible en línea a través de NCBI Bookshelf: enlace
  • Herramienta para la detección de intrones en secuencias genómicas de plantas
  • Creador gráfico de exones e intrones