Spo11

Spo11 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SPO11 . Spo11, en un complejo con mTopVIB, crea rupturas de doble cadena para iniciar la recombinación meiótica . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Su sitio activo contiene una tirosina que se liga y disocia del ADN para promover la formación de rupturas. Una proteína Spo11 participa por cada cadena de ADN, por lo que dos proteínas Spo11 participan en cada evento de ruptura de doble cadena.

El intercambio genético entre dos moléculas de ADN mediante recombinación homóloga puede comenzar con una rotura en ambas hebras de ADN —denominada rotura de doble hebra— y la recombinación se inicia mediante una enzima endonucleasa que corta la molécula de ADN que "recibe" el ADN intercambiado. En la meiosis, la enzima es SPO11, que está relacionada con las topoisomerasas de ADN . Las topoisomerasas modifican el ADN rompiendo transitoriamente una o ambas hebras, pasando la hebra o hebras de ADN intactas a través de la rotura y reparándola; los extremos rotos del ADN se unen covalentemente a la topoisomerasa. De forma similar, la SPO11 se une al ADN cuando se producen roturas de doble hebra durante la meiosis. ^{[ 7 ]}

Se considera que SPO11 desempeña un papel predominante en el inicio de la recombinación meiótica . Sin embargo, la recombinación también puede ocurrir mediante mecanismos alternativos independientes de SPO11, los cuales pueden estudiarse experimentalmente utilizando mutantes de spo11 .

En la levadura Saccharomyces cerevisiae , los defectos meióticos en la recombinación y la disyunción cromosómica de los mutantes spo11 se atenúan mediante la irradiación con rayos X. ^{[ 8 ]} Este hallazgo indica que los daños en el ADN inducidos por rayos X pueden iniciar la recombinación por entrecruzamiento, lo que conduce a una disyunción adecuada independientemente de SPO11.

En el gusano Caenorhabditis elegans , un homólogo de spo11 se utiliza normalmente en la iniciación de la recombinación meiótica. Sin embargo, las rupturas inducidas por radiación también pueden iniciar la recombinación en mutantes con deleción de este homólogo de spo11 . ^{[ 9 ]}

La desaminación de la citosina que da lugar al desajuste dU:dG es una de las lesiones que alteran una sola base más comunes en el ADN no replicante. Los mutantes Spo11 de la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe y C. elegans experimentan recombinación por entrecruzamiento meiótico y segregación cromosómica adecuada cuando se producen lesiones dU:dG en su ADN. ^{[ 10 ]} Esta recombinación por entrecruzamiento no implica la formación de un gran número de roturas de doble cadena, pero sí requiere la uracilo ADN-glicosilasa, una enzima que elimina el uracilo del esqueleto fosfodiéster del ADN e inicia la reparación por escisión de bases. Por lo tanto, se propuso que la reparación por escisión de bases del daño en el ADN, como una base de uracilo, un sitio apurínico/apirimidínico o una muesca de cadena simple, es suficiente para iniciar la recombinación por entrecruzamiento meiótico en S. pombe y C. elegans . ^{[ 10 ]}

En S. pombe , un mutante defectuoso en el homólogo spo11 Rec12 presenta deficiencia en la recombinación meiótica. Sin embargo, la recombinación puede restaurarse a niveles casi normales mediante una deleción en rad2 , un gen que codifica una endonucleasa implicada en el procesamiento de los fragmentos de Okazaki (Farah et al., 2005). Tanto la recombinación por entrecruzamiento como la que no lo es aumentaron, pero las roturas de doble cadena fueron indetectables. Basándose en las propiedades bioquímicas de la deleción de rad2, se propuso que la recombinación meiótica puede iniciarse por lesiones del ADN distintas de las roturas de doble cadena, como muescas y huecos que se acumulan durante la replicación del ADN premeiótica cuando el procesamiento de los fragmentos de Okazaki es deficiente. ^{[ 11 ]}

Los hallazgos anteriores indican que los daños en el ADN que surgen de diversas fuentes pueden repararse mediante la recombinación meiótica y que dicho proceso puede ocurrir independientemente de SPO11.

El ancestro común más reciente de los géneros de amebas sociales Dictyostelium , Polysphondylium y Acytostelium , parece haber carecido del gen Spo11 . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Es probable que dicho ancestro viviera hace varios cientos de millones de años. ^{[ 14 ]} Dictyostelium discoideum y Polysphondylium pallidum son capaces de reproducción sexual meiótica (véase reproducción sexual de D. discoideum y reproducción sexual de P. pallidum ). Bloomfield ^{[ 12 ]} especuló que las células latentes en el suelo podrían estar expuestas a muchos tipos de estrés, como la desecación o la radiación, que podrían inducir daño espontáneo en el ADN . Dicho daño haría que la inducción de rupturas de doble cadena por Spo11 fuera redundante para el inicio de la recombinación durante la meiosis, y por lo tanto explicaría su ausencia en este grupo.