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Articulo de referencia

Timothy A. Springer

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Timothy A. "Tim" Springer (nacido el 23 de febrero de 1948) es un bioquímico, inmunólogo y biofísico estadounidense conocido por su trabajo fundamental sobre adhesión celular , alostería de proteínas, biología vascular y regulación inmunitaria. [ 3 ] Es profesor de la Cátedra de la Familia Latham en la Facultad de Medicina de Harvard [ 5 ] en los Departamentos de Química Biológica y Farmacología Molecular y de Pediatría, [ 5 ] y miembro del profesorado del Programa de Medicina Celular y Molecular y de la División de Hematología del Hospital Infantil de Boston (BCH). [ 6 ]

Springer es conocido principalmente por descubrir las primeras moléculas de adhesión celular del sistema inmunitario, las primeras relaciones entre integrinas —entre LFA-1 y Mac-1— y el modelo de tres pasos para la emigración de leucocitos desde la vasculatura. [ 7 ] También es conocido por su espíritu emprendedor mientras continúa dirigiendo un laboratorio financiado por los NIH, por fundar el Instituto para la Innovación de Proteínas y por capacitar a estudiantes y becarios postdoctorales, dos de los cuales pertenecen a la Academia Nacional de Ciencias . [ 4 ] En los últimos años, su laboratorio se ha centrado en estudios estructurales y mecanobiológicos de integrinas, factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y andamios sintéticos para organoides zonulados para medicina regenerativa. [ 5 ] .

Primeros años y educación

Springer nació en Fort Benning , Georgia, en 1948. [ 2 ] Su padre era médico de familia . [ 8 ] Springer asistió a una escuela secundaria pública en Sacramento, California. [ 9 ] [ 10 ] En 1966, se matriculó en la Universidad de Yale . Después de su primer año, abandonó los estudios y se unió al programa de Voluntarios al Servicio de América (VISTA). [ 11 ] [ 12 ] Realizó proyectos de desarrollo comunitario en la Reserva Yomba Shoshone en Nevada , incluyendo la pavimentación de una carretera para que los niños no tuvieran que vivir lejos de casa para asistir a la escuela secundaria. Luego se matriculó en la Universidad de California, Berkeley , donde se especializó en bioquímica y se graduó con una licenciatura en 1971. [ 3 ] Posteriormente, realizó un doctorado bajo la dirección de Jack Strominger en la Universidad de Harvard , completándolo en 1976. [ 4 ]

Carrera e investigación

Springer luego realizó un trabajo postdoctoral sobre factores auxiliares de linfocitos T antígeno-específicos en la Universidad de Cambridge . En seis meses, Springer no logró replicar experimentos clave y descubrió un trabajo fraudulento, seguido de una retractación. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Se cambió para trabajar con César Milstein en la Universidad de Cambridge y el Laboratorio de Biología Molecular del MRC , poco después del desarrollo de la tecnología de anticuerpos monoclonales. [ 3 ] Milstein le enseñó personalmente a Springer cómo hacer anticuerpos monoclonales, y con su primer conjunto de hibridomas en mano, Springer regresó a los Estados Unidos después de otros seis meses.

Antes de su etapa postdoctoral, Baruj Benacerraf , jefe del Departamento de Patología, le ofreció a Springer un puesto como profesor asistente en la Facultad de Medicina de Harvard , y se incorporó a dicho departamento en 1977. En 1981, tras la llegada de Benacerraf a la presidencia del Instituto Oncológico Dana-Farber , fue contratado como jefe del Laboratorio de Inmunoquímica de Membranas, y ascendió a profesor asociado en 1983. En 1988, Fred Rosen lo contrató para trasladar su laboratorio al Centro de Investigación de la Sangre, donde se convirtió en vicepresidente. Participó en la planificación de su nuevo espacio en el Edificio Warren Alpert y en la contratación de profesorado, entre los que se encontraban Ulrich von Andrian , José Carlos Gutiérrez-Ramos, Rick van Etten, Anjana Rao , Denisa Wagner y Judy Lieberman. Posteriormente, dirigió los procesos de selección que llevaron a la incorporación de Sun Hur, Wesley Wong y Hao Wu. Cuatro de estos investigadores fueron elegidos posteriormente para la Academia Nacional de Ciencias . Springer se convirtió en Profesor de la Familia Latham en 1989. [ 3 ] En 2012, el Centro de Investigación de la Sangre, que había cambiado su nombre a Instituto de Enfermedades Inmunológicas, se fusionó con el Hospital Infantil de Boston y se convirtió en el Programa de Medicina Celular y Molecular del Hospital Infantil de Boston . [ 3 ] [ 16 ]

Moléculas de adhesión del sistema inmunitario

Springer inició su carrera de investigación en inmunología estudiando las bases moleculares de la inmunidad celular, utilizando como ejemplo la interacción de los linfocitos T citotóxicos con las células diana portadoras de antígenos. Ninguna de las moléculas implicadas en esta interacción se había definido aún, incluido el receptor de células T antígeno-específico, postulado desde hacía tiempo . Sin embargo, se sabía que el Mg²⁺ era necesario para las interacciones célula-célula del sistema inmunitario, y que la interacción entre los fibroblastos y la matriz extracelular dependía igualmente del Mg²⁺ . Postulando que los receptores de adhesión probablemente eran similares a los anticuerpos y que era improbable que requirieran magnesio, Springer planteó la hipótesis de que debían ser necesarias otras moléculas para las interacciones antígeno-específicas. Inmunizó animales con linfocitos T citotóxicos y buscó anticuerpos monoclonales que bloquearan la lisis antígeno-específica. [ 17 ] Utilizando este ensayo funcional, su laboratorio identificó un conjunto de antígenos asociados a la función de los linfocitos (LFA) necesarios para la eliminación mediada por células T citotóxicas y otras respuestas dependientes de células T, incluidos LFA-1 (CD11a/CD18), LFA-2 (CD2) y LFA-3 (CD58). [ 18 ] [ 19 ]

El grupo de Springer identificó entonces a ICAM-1 como un ligando para LFA-1, demostrando que esta interacción es necesaria para el reconocimiento eficiente de antígenos por las células T citotóxicas, y más tarde descubrió ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 (CD50), que tienen de dos a cinco dominios similares a inmunoglobulinas (Ig) y comprenden una subfamilia de la superfamilia Ig. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Utilizando proteínas purificadas en sustratos que incluyen bicapas lipídicas artificiales y ensayos de adhesión basados ​​en flujo, su laboratorio descubrió los primeros pares de adhesión receptor-contrarreceptor heterofílicos (similares-diferentes) en toda la biología celular, incluidos CD2-LFA-3 y LFA-1-ICAM. [ 24 ] [ 25 ] La interacción LFA-1-ICAM requirió Mg 2+ , y explicó la dependencia de Mg 2+ de la adhesión celular en el reconocimiento de antígenos. [ 26 ] [ 27 ] Posteriormente, Springer resolvió estructuralmente la interacción LFA-1–ICAM-1, con Mg 2+ en la interfaz de unión del ligando. [ 28 ]

Integrinas

Después de unirse a la Facultad de Medicina de Harvard, Springer descubrió que uno de los anticuerpos monoclonales que había creado con Milstein era específico para un antígeno de diferenciación de macrófagos que denominó Mac-1. [ 29 ] Sorprendentemente, tanto Mac-1 como LFA-1 tenían subunidades alfa y beta, y sus subunidades beta migraban en posiciones aparentemente idénticas en SDS-PAGE. El entrecruzamiento mostró que cada uno contenía una única subunidad alfa y beta que estaban asociadas no covalentemente en heterodímeros. El mapeo de péptidos y la reactividad cruzada inmunológica mostraron que sus subunidades beta eran idénticas y sus subunidades alfa eran distintas. Este trabajo, publicado en 1982, fue la primera evidencia de homología estructural entre moléculas que más tarde se denominarían integrinas. [ 30 ] Saber que LFA-1 era funcionalmente importante estimuló la búsqueda de una función para Mac-1, que se demostró que era un receptor para el componente del complemento iC3b (CR3), que había sido definido previamente funcionalmente pero no a nivel molecular. [ 31 ] El trabajo con anticuerpos contra la subunidad β común condujo a la identificación de otro heterodímero con una subunidad alfa distinta, denominada αX. [ 32 ] [ 33 ] Así, se definieron tres heterodímeros: αLβ, αMβ y αXβ. La secuenciación del extremo N-terminal de las subunidades αL y αM mostró que eran homólogas y, por lo tanto, habían divergido de un gen ancestral común y constituían una familia de proteínas relacionadas. [ 34 ] Junto con la evidencia previa de que contenían subunidades β idénticas, αLβ, αMβ y αXβ constituían una familia de receptores funcionalmente importante que participaba en las interacciones célula-célula. [ 35 ] [ 36 ]

Mientras tanto, los investigadores en los campos de plaquetas, matriz extracelular y superficie celular también trabajaban en receptores multisubunitarios. El receptor plaquetario para el fibrinógeno contenía dos subunidades de glicoproteína denominadas IIb y IIIa. [ 37 ] Un anticuerpo monoclonal contra un receptor de superficie celular que bloqueaba la adhesión celular a la laminina y la fibronectina reaccionó con tres subunidades distintas en el mismo rango de peso molecular que αLβ, αMβ, αXβ y IIb/IIIa. [ 38 ] Se identificaron proteínas de alto peso molecular, que compartían una subunidad común, en linfocitos y células no hematopoyéticas. [ 39 ] Después del descubrimiento de que un motivo RGD en la fibronectina es suficiente para el reconocimiento por su receptor y común a otras proteínas extracelulares, [ 40 ] los receptores de fibronectina y vitronectina fueron aislados y sus secuencias determinadas [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] y también se demostró que la proteína plaquetaria IIb/IIIa reconoce RGD. [ 45 ] Las secuencias de estos receptores [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] mostraron que las secuencias de sus subunidades alfa eran homólogas entre sí y a las reportadas anteriormente para LFA-1 (αLβ) y Mac-1 (αMβ). [ 49 ] En 1986-1987 aparecieron muchos otros artículos que informaban sobre secuencias y relaciones adicionales entre estos receptores, incluyendo uno del laboratorio de Springer sobre la subunidad β compartida por LFA-1 (αLβ), Mac-1 (αMβ) y αXβ. [ 50 ]

Richard Hynes presidió la Conferencia de Investigación Gordon de 1987 sobre Fibronectina. [ 51 ] [ 52 ] Hynes había trabajado en fibronectina, y en 1986 su grupo aisló un cDNA que codificaba una subunidad reconocida por un anticuerpo de los receptores de laminina y fibronectina, a la que denominó integrina. [ 53 ] Convocó a investigadores de los diversos campos que convergían en esta familia de receptores recientemente reconocida y propuso una nomenclatura unificadora. [ 54 ] [ 55 ] Springer describió las primeras relaciones de secuencia entre los miembros de la familia y fue el primero en utilizar una nomenclatura αβ en la que las subunidades α se nombraban según su receptor, como αL para LFA-1 y αM para Mac-1. [ 56 ] [ 57 ] Sin embargo, debido a que la reunión se centró en la fibronectina, el receptor de fibronectina fue designado α5β1, confiriendo la designación β1 a la subunidad que se empareja con más subunidades α que cualquier otra subunidad β de la familia. Las descubiertas por Springer en los glóbulos blancos se convirtieron en las integrinas β2. [ 58 ]

Las contribuciones de Springer, Hynes y Ruoslahti al campo de las integrinas fueron reconocidas con el Premio Lasker de Investigación Médica Básica 2022. [ 59 ]

Señalización de integrinas de adentro hacia afuera

Los inmunólogos inicialmente rechazaron la idea de que las moléculas de adhesión descubiertas por Springer pudieran contribuir al reconocimiento antígeno-específico, ya que se pensaba que impedían la especificidad antigénica. [ 60 ] En un importante avance conceptual, Dustin y Springer descubrieron que la adhesividad de LFA-1 en las células T está regulada. Demostraron que LFA-1 es inactivo hasta que se estimulan otros receptores de la superficie celular. La demostración inicial se realizó con la estimulación del receptor de antígeno de células T y la estimulación farmacológica de las quinasas de proteínas. [ 61 ] Las tirosina quinasas intracelulares se encuentran río abajo del receptor de células T, y ahora se sabe que las tirosina quinasas del receptor y los receptores acoplados a proteínas G son igualmente eficaces. [ 62 ] El proceso se denominó "señalización de adentro hacia afuera" y explicaba cómo los receptores de adhesión pueden cooperar con el reconocimiento de antígenos y amplificarlo sin abolir la especificidad inmunitaria. [ 63 ] Ocurrió sin ningún cambio en la densidad de LFA-1 en la superficie celular, lo que sugiere que podría estar involucrado un cambio conformacional, lo que impulsó a Springer a convertirse en biólogo estructural. [ 64 ] Algunos pensaron que la unión de adaptadores como la talina era suficiente para la señalización de adentro hacia afuera. [ 65 ] Sin embargo, la fuerza transmitida por el citoesqueleto de actina a través de adaptadores a las integrinas, que es resistida por ligandos unidos a integrinas incrustados en el entorno extracelular, también es necesaria y esencial para la ultrasensibilidad. [ 66 ] Además, todos los estimuladores de la señalización de adentro hacia afuera de las integrinas estimulan la polimerización de actina. [ 67 ] La señalización de adentro hacia afuera de las integrinas en leucocitos y plaquetas se correlaciona con grandes aumentos en la polimerización de actina y cambios en la forma celular tras la activación. [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Más recientemente, se demostró que la unión de ligandos a las integrinas induce un cambio conformacional completo en milisegundos y es el primer paso en la señalización de adentro hacia afuera de las integrinas. [ 71 ]

Terapias basadas en LFA-1 y LFA-3 para enfermedades autoinmunes

Aunque Springer creó los primeros anticuerpos contra LFA-1 y LFA-3, [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] no los patentó. Un anticuerpo aislado por Hildreth y McMichael [ 75 ] fue licenciado a Genentech, que fue humanizado [ 76 ] y aprobado por la FDA en 2003 para la psoriasis moderada a grave como Raptiva. [ 77 ] Su nombre genérico, efalizumab, simula las letras F y L de LFA-1.

Springer y el miembro del laboratorio Mike Dustin colaboraron con Barbara Wallner en Biogen para clonar el ADNc de LFA-3. [ 78 ] [ 79 ] El ectodominio de LFA-3, que contiene un dominio similar a la inmunoglobulina, se fusionó con el dominio Fc de IgG para crear Amevive. [ 80 ] [ 81 ] Amevive fue aprobado para la psoriasis moderada a grave en 2003. [ 80 ] Su nombre genérico, alefacept, es un homófono de LFA más "cept" de receptor. Las regalías pagadas por Biogen al Instituto de Cáncer Dana-Farber fueron compartidas a partes iguales por Dustin y Springer. [ 82 ] [ 83 ]

Deficiencia de adhesión leucocitaria y el "paradigma de múltiples pasos"

Trabajando con médicos que atendían a pacientes con infecciones bacterianas recurrentes y potencialmente mortales, Springer descubrió que sus leucocitos carecían de LFA-1 (αLβ2), Mac-1 (αMβ2) y αXβ2. [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] Anderson y Springer denominaron a la enfermedad deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) en un artículo de revisión, [ 87 ] y se demostró que era causada por mutaciones en la subunidad β2 común a las integrinas leucocitarias. [ 88 ] Los pacientes tienen niveles anormalmente altos de neutrófilos en su circulación, que no pueden emigrar del torrente sanguíneo para combatir la infección. [ 87 ] Esto demostró que las integrinas β2 eran importantes en las interacciones de los leucocitos con las células endoteliales vasculares y estimuló a Springer a establecer trabajo en el laboratorio sobre células endoteliales y cámaras de flujo. [ 89 ] En trabajos relacionados sobre ligandos de LFA-1, se demostró que ICAM-1 e ICAM-2 se expresan de forma inducible y constitutiva, respectivamente, en el endotelio. [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

Desde hace tiempo se sabía, gracias a la microscopía intravital, que la emigración de leucocitos implicaba el rodamiento de leucocitos sobre el endotelio, seguido de una adhesión firme y la posterior migración transendotelial. Utilizando glóbulos blancos infundidos en cámaras de flujo y moléculas de adhesión purificadas en las paredes de la cámara bajo velocidades de cizallamiento fisiológicas encontradas in vivo, Springer y el becario postdoctoral Mike Lawrence reconstituyeron tres interacciones secuenciales necesarias para la emigración de leucocitos. [ 93 ] Las paredes de la cámara de flujo se recubrieron con P-selectina, ICAM-1 o ambas. Se observó que los neutrófilos infundidos se adherían fácilmente y luego rodaban sobre la P-selectina, pero no podían adherirse a la ICAM-1 en flujo. Con P-selectina e ICAM-1 en el sustrato, las células se adherían y rodaban, pero la presencia de ICAM-1 no tenía efecto. Sin embargo, si se añadía un quimioatrayente de neutrófilos al flujo, este activaba la señalización de GPCR, la polimerización de actina y la adhesión firme dependiente de integrina a la ICAM-1. [ 93 ] [ 89 ] Springer integró estos hallazgos en el “paradigma de tres pasos” de la extravasación de leucocitos (diapédesis), que se ha convertido en el marco estándar para comprender el tráfico de leucocitos en la inflamación. [ 89 ]

El laboratorio de Eugene Butcher, que incluía al investigador postdoctoral Uli von Andrian, trabajaba simultáneamente en la emigración de leucocitos in vivo y descubrió que los anticuerpos contra las integrinas de los leucocitos inhibían la adhesión firme, pero no la adhesión por rodamiento, a las vénulas postcapilares en los sitios de inflamación. [ 94 ] Butcher y Springer recibieron el Premio Crafoord 2004 por este trabajo. [ 95 ]

El paradigma de Springer, según el cual las integrinas de los leucocitos se unen a contrarreceptores con dominios similares a las inmunoglobulinas en el endotelio, fue posteriormente ampliado por otros investigadores para incluir la unión de la integrina α4β1 a la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), que es inducible por mediadores inflamatorios en el endotelio, y la unión de la α4β7 a la molécula de adhesión celular de adresina mucosa-1 (MAdCAM-1), que se expresa constitutivamente en el endotelio mucoso. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]

En el momento en que Springer describió el modelo de tres pasos, no se conocían quimioatrayentes para linfocitos de sangre periférica que pudieran estimular la emigración. [ 89 ] Su existencia se infirió por la capacidad de la toxina pertussis, que modifica la subunidad Gαi de la proteína G, para causar linfocitosis en pacientes con tos ferina. [ 89 ] El laboratorio de Springer examinó dicha actividad en sobrenadantes de líneas celulares, purificó y secuenció la proteína, y descubrió que el factor derivado del estroma (SDF-1), previamente definido como un factor de crecimiento para células B, era un potente quimioatrayente tanto para células B como para células T. [ 99 ] El SDF-1 activó un GPCR huérfano, posteriormente denominado CXCR4, que también era el correceptor del VIH con tropismo por células T; el SDF-1 bloqueó además la infección de las células T por el VIH. [ 100 ] SDF-1 (CXCL12) también es un quimioatrayente para las células madre hematopoyéticas CD34+ y regula su movimiento desde la médula ósea al torrente sanguíneo. [ 101 ] Basándose en estos descubrimientos, se desarrolló plerixafor (Mozobil) como antagonista de CXCR4 y está aprobado, en combinación con filgrastim, para su uso en la movilización de células madre hematopoyéticas en pacientes con mieloma múltiple o linfoma no Hodgkin. [ 102 ]

En una discusión retrospectiva posterior, Springer enmarcó los tres pasos de la emigración de leucocitos a los sitios inflamatorios como un modelo de "código de área", enfatizando que cada paso requiere una interacción receptor-ligando específica y, por lo tanto, proporciona múltiples puntos de intervención (selectinas y ligandos; GPCR y ligandos; integrinas, incluidas LFA-1, α4β1, α4β7 y ligandos endoteliales). Argumentó que el tamaño del espacio objetivo excedía lo que se podía abordar en un laboratorio académico y contribuyó a motivar la creación de la empresa. [ 83 ]

LeukoSite

Springer ha desempeñado un papel destacado en la biotecnología. Su labor científica y empresarial ha contribuido a múltiples terapias aprobadas por la FDA en inmunología, oncología y enfermedades raras, y ha sido un inversor inicial influyente y fundador de empresas en la industria de las ciencias de la vida. [ 83 ] [ 103 ]

A principios de la década de 1990, Springer fundó LeukoSite para desarrollar terapias basadas en la biología de la adhesión y el tráfico de leucocitos. [ 83 ] Los programas de LeukoSite impulsaron o incorporaron tres agentes que finalmente se convirtieron en medicamentos aprobados: vedolizumab (Entyvio), un anticuerpo humanizado dirigido a la integrina α4β7 para la enfermedad inflamatoria intestinal; bortezomib (Velcade) para el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto; y alemtuzumab (Campath-1/Lemtrada) para la leucemia linfocítica crónica de células B y la esclerosis múltiple. [ 83 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] Millennium Pharmaceuticals adquirió LeukoSite a finales de 1999 mediante la emisión de acciones; después de la fusión, los accionistas de LeukoSite poseían el 35% de las acciones de Millennium. [ 109 ] [ 83 ]

El programa de anticuerpos de LeukoSite dirigido a la integrina α4β7 fue la base de vedolizumab (Entyvio), aprobado por la FDA en 2014 para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. [ 83 ] [ 110 ] Desde entonces, Entyvio se ha convertido en un producto importante en el campo de la inmunología: Takeda, que adquirió el activo a través de su compra de Millennium, reportó ingresos de Entyvio de 914.100 millones de yenes, aproximadamente 6.100 millones de dólares estadounidenses, para el año fiscal que finalizó el 31 de marzo de 2025. [ 111 ] [ 112 ] Más de 350.000 pacientes han sido tratados con Entyvio desde 2014 en los EE. UU., según datos de reclamaciones de Symphony (junio de 2014-enero de 2025). Takeda ha descrito a Entyvio como una piedra angular de su cartera. [ 113 ]

Emprendimiento e inversión en biotecnología

Springer cofundó las empresas de biotecnología Scholar Rock en 2012, [ 114 ] Morphic Therapeutic en 2015, [ 115 ] Tectonic Therapeutic en 2019, [ 116 ] y Seismic Therapeutic en 2022. [ 117 ] También fue uno de los primeros inversores en Selecta Biosciences y Editas Medicine. [ 118 ]

Springer fue uno de los inversores fundadores de Moderna tras invertir 5 millones de dólares en 2010. [ 119 ] Fue el cuarto mayor accionista de la empresa y ganó 400 millones de dólares cuando la empresa lanzó su oferta pública inicial (OPI) en 2018. [ 120 ] [ 121 ] Durante la pandemia de COVID-19 , Forbes estimó el patrimonio neto de Springer en 1.000 millones de dólares después de que el precio de las acciones de las empresas de biotecnología se disparara. [ 122 ]

Filantropía

En 2017, Springer fundó la organización 501(c)(3) Institute for Protein Innovation, que promueve herramientas abiertas de anticuerpos y proteínas para la comunidad científica, [ 123 ] y la financió con una subvención fundacional de 10 millones de dólares. [ 118 ] También forma parte del Consejo de Administración del Laboratorio Biológico Marino (MBL).

Springer ha financiado cátedras en la Facultad de Medicina de Harvard, el Hospital Infantil de Boston y Berkeley. [ 124 ] [ 125 ]

Vida personal

Springer es un coleccionista de gongshi . [ 126 ]

Springer está casado con Chafen Lu, ex profesora adjunta de la Facultad de Medicina de Harvard y ex miembro de su laboratorio. Tiene cinco hijos, tres de su primer matrimonio. [ 127 ] [ 128 ]

Honores y premios

Se graduó con honores (Phi Beta Kappa) de la Universidad de California, Berkeley . [ 8 ]

Referencias

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