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Angiogénesis

Animación médica en 3D que muestra la angiogénesis. La angiogénesis es el proceso fisiológico mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes,...

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Esta imagen muestra únicamente angiogénesis por brote, un proceso que no se ha confirmado en tejidos normales mediante el análisis de cortes seriados tridimensionales. En tumores, se presenta como una variación patológica en la que los bucles de los vasos sanguíneos se ven interrumpidos por la invasión de células tumorales (véase Patan et al., Circ. Res. 89, 2001).
Animación médica en 3D que muestra la angiogénesis.

La angiogénesis es el proceso fisiológico mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] formados en la etapa temprana de la vasculogénesis . La angiogénesis continúa el crecimiento de la vasculatura principalmente mediante procesos de brote y división, pero procesos como la angiogénesis coalescente , [ 4 ] la elongación vascular y la cooptación vascular también desempeñan un papel. [ 2 ] La vasculogénesis es la formación embrionaria de células endoteliales a partir de precursores de células mesodérmicas , [ 5 ] y de neovascularización , aunque las discusiones no siempre son precisas (especialmente en textos antiguos). Los primeros vasos en el embrión en desarrollo se forman a través de la vasculogénesis, después de la cual la angiogénesis es responsable de la mayor parte, si no de todo, el crecimiento de los vasos sanguíneos durante el desarrollo y en la enfermedad. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

La angiogénesis es un proceso normal y vital en el crecimiento y desarrollo, así como en la cicatrización de heridas y en la formación de tejido de granulación . Sin embargo, también es un paso fundamental en la transición de los tumores de un estado benigno a maligno , lo que lleva al uso de inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer . [ 9 ] El papel esencial de la angiogénesis en el crecimiento tumoral fue propuesto por primera vez en 1971 por Judah Folkman , quien describió los tumores como "calientes y sangrientos", [ 10 ] ilustrando que, al menos para muchos tipos de tumores, la perfusión abundante e incluso la hiperemia son características.

Tipos

Angiogénesis por brote

La angiogénesis por brote fue la primera forma identificada de angiogénesis y, por ello, se comprende mucho mejor que la angiogénesis por intususcepción. Ocurre en varias etapas bien caracterizadas. La señal inicial proviene de áreas de tejido desprovistas de vasos sanguíneos. La hipoxia observada en estas áreas provoca que los tejidos demanden la presencia de nutrientes y oxígeno que les permitan llevar a cabo actividades metabólicas. Debido a esto, las células parenquimatosas secretan el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF-A ), un factor de crecimiento proangiogénico. [ 11 ] Estas señales biológicas activan receptores en las células endoteliales presentes en los vasos sanguíneos preexistentes. En segundo lugar, las células endoteliales activadas, también conocidas como células de punta , [ 12 ] comienzan a liberar enzimas llamadas proteasas que degradan la membrana basal para permitir que las células endoteliales escapen de las paredes del vaso original (padre). Las células endoteliales proliferan entonces en la matriz circundante y forman brotes sólidos que conectan los vasos vecinos. Las células que proliferan se encuentran detrás de las células de la punta y se conocen como células del tallo . [ 12 ] La proliferación de estas células permite que el brote capilar crezca en longitud simultáneamente.

A medida que los brotes se extienden hacia la fuente del estímulo angiogénico, las células endoteliales migran en tándem , utilizando moléculas de adhesión llamadas integrinas . Estos brotes forman bucles que se convierten en la luz de un vaso sanguíneo completo a medida que las células migran al sitio de la angiogénesis. La formación de brotes ocurre a una velocidad de varios milímetros por día y permite que crezcan nuevos vasos a través de las brechas en el sistema vascular . Es notablemente diferente de la angiogénesis por división, ya que forma vasos completamente nuevos en lugar de dividir los vasos existentes.

angiogénesis intususceptiva

La angiogénesis por intususcepción , también conocida como angiogénesis por división , es la formación de un nuevo vaso sanguíneo mediante la división de un vaso sanguíneo existente en dos.

La intususcepción se observó por primera vez en ratas neonatales . En este tipo de formación vascular, la pared capilar se extiende hacia la luz del vaso , dividiendo un vaso en dos. La angiogénesis intususceptiva consta de cuatro fases. Primero, las dos paredes capilares opuestas establecen una zona de contacto. Segundo, las uniones de las células endoteliales se reorganizan y la bicapa vascular se perfora para permitir la entrada de factores de crecimiento y células a la luz. Tercero, se forma un núcleo entre los dos nuevos vasos en la zona de contacto, el cual se llena de pericitos y miofibroblastos . Estas células comienzan a depositar fibras de colágeno en el núcleo para proporcionar una matriz extracelular que permita el crecimiento de la luz del vaso. Finalmente, el núcleo se desarrolla sin alteraciones en la estructura básica. La intususcepción es importante porque implica una reorganización de las células existentes. Permite un aumento considerable en el número de capilares sin un aumento correspondiente en el número de células endoteliales . Esto es especialmente importante en el desarrollo embrionario, ya que no hay suficientes recursos para crear una microvasculatura rica con células nuevas cada vez que se desarrolla un nuevo vaso. [ 13 ]

angiogénesis coalescente

La angiogénesis coalescente es un modo de angiogénesis, considerado el opuesto a la angiogénesis intususceptiva, en el que los capilares se fusionan para formar un vaso sanguíneo más grande, aumentando así el flujo sanguíneo y la circulación. [ 14 ] La angiogénesis coalescente se ha extendido más allá del ámbito de la embriología. Se presume que desempeña un papel en la formación de neovasos, como en un tumor. [ 15 ]

Fisiología

Estimulación mecánica

La estimulación mecánica de la angiogénesis no está bien caracterizada. Existe una considerable controversia respecto a la influencia del esfuerzo cortante sobre los capilares para inducir la angiogénesis, aunque el conocimiento actual sugiere que el aumento de las contracciones musculares podría incrementarla. [ 16 ] Esto podría deberse a un aumento en la producción de óxido nítrico durante el ejercicio. El óxido nítrico produce vasodilatación de los vasos sanguíneos. Además del esfuerzo cortante del fluido, el canal de agua AQP1 contribuye a la expansión mecánica de la membrana celular durante la migración. Al facilitar la entrada localizada de agua en el borde de avance, AQP1 genera la presión hidrostática necesaria para impulsar las protrusiones de la membrana, un paso físico crucial en la formación de nuevos brotes vasculares. [ 17 ]

Estimulación química

La estimulación química de la angiogénesis la llevan a cabo diversas proteínas angiogénicas, como las integrinas y las prostaglandinas, incluyendo varios factores de crecimiento, como el VEGF y el FGF.

Descripción general

FGF

La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), con sus miembros prototipo FGF-1 (FGF ácido) y FGF-2 (FGF básico), consta hasta la fecha de al menos 22 miembros conocidos. [ 22 ] La mayoría son péptidos de cadena simple de 16-18 kDa y muestran alta afinidad por la heparina y el heparán sulfato. En general, los FGF estimulan diversas funciones celulares al unirse a los receptores de FGF de la superficie celular en presencia de proteoglicanos de heparina. La familia de receptores de FGF está compuesta por siete miembros, y todas las proteínas receptoras son tirosina quinasas receptoras de cadena simple que se activan mediante autofosforilación inducida por un mecanismo de dimerización del receptor mediada por FGF. La activación del receptor da lugar a una cascada de transducción de señales que conduce a la activación genética y diversas respuestas biológicas, incluyendo diferenciación celular, proliferación y disolución de la matriz, iniciando así un proceso de actividad mitogénica crítico para el crecimiento de células endoteliales, fibroblastos y células de músculo liso. El FGF-1, único entre los 22 miembros de la familia FGF, puede unirse a los siete subtipos de receptores FGF, lo que lo convierte en el miembro de acción más amplia de la familia FGF y un potente mitógeno para los diversos tipos de células necesarios para generar una respuesta angiogénica en tejidos dañados (hipóxicos), donde ocurre la regulación positiva de los receptores FGF. [ 23 ] El FGF-1 estimula la proliferación y diferenciación de todos los tipos de células necesarios para construir un vaso arterial, incluyendo células endoteliales y células de músculo liso; este hecho distingue al FGF-1 de otros factores de crecimiento proangiogénicos , como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que impulsa principalmente la formación de nuevos capilares. [ 24 ] [ 25 ]

Además del FGF-1, una de las funciones más importantes del factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2 o bFGF ) es la promoción de la proliferación de células endoteliales y la organización física de estas en estructuras tubulares, lo que favorece la angiogénesis. El FGF-2 es un factor angiogénico más potente que el VEGF o el PDGF ( factor de crecimiento derivado de plaquetas ); sin embargo, es menos potente que el FGF-1. Además de estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, el aFGF (FGF-1) y el bFGF (FGF-2) desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas. Estimulan la proliferación de fibroblastos y células endoteliales que dan lugar a la angiogénesis y al desarrollo de tejido de granulación; ambos aumentan el suministro de sangre y rellenan el espacio/cavidad de la herida en las primeras etapas del proceso de cicatrización.

VEGF

Se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un importante contribuyente a la angiogénesis, aumentando el número de capilares en una red determinada. Los estudios in vitro iniciales demostraron que las células endoteliales capilares bovinas proliferan y muestran signos de estructuras tubulares tras la estimulación con VEGF y bFGF , aunque los resultados fueron más pronunciados con VEGF. [ 26 ] La regulación positiva de VEGF es un componente importante de la respuesta fisiológica al ejercicio y se sospecha que su papel en la angiogénesis es un posible tratamiento en lesiones vasculares. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Los estudios in vitro demuestran claramente que VEGF es un potente estimulador de la angiogénesis porque, en presencia de este factor de crecimiento, las células endoteliales en placas proliferan y migran, formando finalmente estructuras tubulares que se asemejan a capilares. [ 16 ] VEGF causa una cascada de señalización masiva en las células endoteliales . La unión al receptor VEGF-2 (VEGFR-2) inicia una cascada de señalización de tirosina quinasa que estimula la producción de factores que, de diversas maneras, regulan la permeabilidad vascular (eNOS, que produce NO), la proliferación/supervivencia (bFGF), la migración (ICAM/VCAM/MMP) y, finalmente, la diferenciación en vasos sanguíneos maduros. Mecánicamente, el VEGF se regula positivamente con las contracciones musculares como resultado del aumento del flujo sanguíneo a las áreas afectadas. Este aumento del flujo también provoca un gran incremento en la producción de ARNm de los receptores VEGF 1 y 2. El aumento en la producción de receptores implica que las contracciones musculares podrían causar la regulación positiva de la cascada de señalización relacionada con la angiogénesis. Como parte de la cascada de señalización angiogénica, el NO se considera un contribuyente importante a la respuesta angiogénica, ya que su inhibición reduce significativamente los efectos de los factores de crecimiento angiogénicos. Sin embargo, la inhibición del NO durante el ejercicio no inhibe la angiogénesis, lo que indica que existen otros factores involucrados en la respuesta angiogénica. [ 16 ]

Angiopoyetinas

Las angiopoyetinas , Ang1 y Ang2, son necesarias para la formación de vasos sanguíneos maduros, como lo demuestran los estudios de ratones knock-out . [ 31 ] Ang1 y Ang2 son factores de crecimiento proteicos que actúan uniéndose a sus receptores, Tie-1 y Tie-2 ; si bien esto es algo controvertido, parece que las señales celulares se transmiten principalmente a través de Tie-2 ; aunque algunos artículos muestran señalización fisiológica también a través de Tie-1 . Estos receptores son tirosina quinasas . Por lo tanto, pueden iniciar la señalización celular cuando la unión del ligando causa una dimerización que inicia la fosforilación en tirosinas clave.

MMP

Otro factor importante en la angiogénesis es la metaloproteinasa de matriz (MMP). Las MMP ayudan a degradar las proteínas que mantienen sólidas las paredes de los vasos. Esta proteólisis permite que las células endoteliales escapen a la matriz intersticial, como se observa en la angiogénesis por brote. La inhibición de las MMP impide la formación de nuevos capilares . [ 32 ] Estas enzimas están altamente reguladas durante el proceso de formación de vasos, ya que la destrucción de la matriz extracelular disminuiría la integridad de la microvasculatura. [ 16 ]

Dll4

El ligando Delta-like 4 (Dll4) es una proteína con un efecto regulador negativo sobre la angiogénesis. [ 33 ] [ 34 ] Dll4 es un ligando transmembrana para la familia de receptores Notch . Se han realizado numerosos estudios para determinar las consecuencias del ligando Delta-like 4. Un estudio en particular evaluó los efectos de Dll4 sobre la vascularización y el crecimiento tumoral. [ 35 ] Para que un tumor crezca y se desarrolle, debe tener la vascularización adecuada. La vía VEGF es vital para el desarrollo de la vascularización que, a su vez, ayuda al crecimiento tumoral. El bloqueo combinado de VEGF y Dll4 resulta en la inhibición de la progresión tumoral y la angiogénesis en todo el tumor. Esto se debe a la obstrucción de la señalización en las células endoteliales, lo que detiene la proliferación y la gemación de estas células. Con esta inhibición, las células no crecen de forma incontrolada, por lo que el cáncer se detiene en este punto. Sin embargo, si se levantara el bloqueo, las células comenzarían a proliferar de nuevo. [ 36 ]

semaforinas de clase 3

Las semaforinas de clase 3 (SEMA3) regulan la angiogénesis modulando la adhesión, migración, proliferación y supervivencia de las células endoteliales , así como el reclutamiento de pericitos . [ 19 ] Además, las semaforinas pueden interferir con la angiogénesis mediada por VEGF, ya que tanto las SEMA3 como el VEGF-A compiten por la unión al receptor de neuropilina en las células endoteliales. [ 37 ] [ 38 ] Por lo tanto, los niveles de expresión relativa de SEMA3 y VEGF-A pueden ser importantes para la angiogénesis. [ 19 ]

inhibición química

Un inhibidor de la angiogénesis puede ser endógeno o provenir del exterior, como un fármaco o un componente de la dieta .

Aplicación en medicina

La angiogénesis como objetivo terapéutico

La angiogénesis puede ser un objetivo para combatir enfermedades como la cardiopatía caracterizada por una vascularización deficiente o una vasculatura anormal. [ 39 ] La aplicación de compuestos específicos que pueden inhibir o inducir la creación de nuevos vasos sanguíneos en el cuerpo puede ayudar a combatir dichas enfermedades. La presencia de vasos sanguíneos donde no debería haberlos puede afectar las propiedades mecánicas de un tejido, aumentando la probabilidad de fallo. La ausencia de vasos sanguíneos en un tejido en reparación o metabólicamente activo puede inhibir la reparación u otras funciones esenciales. Varias enfermedades, como las heridas crónicas isquémicas , son el resultado de un fallo o una formación insuficiente de vasos sanguíneos y pueden tratarse mediante una expansión local de los vasos sanguíneos, llevando así nuevos nutrientes al sitio, facilitando la reparación. Otras enfermedades, como la degeneración macular relacionada con la edad , pueden ser causadas por una expansión local de los vasos sanguíneos, interfiriendo con los procesos fisiológicos normales.

La aplicación clínica moderna del principio de angiogénesis se puede dividir en dos áreas principales: terapias antiangiogénicas, con las que comenzó la investigación angiogénica, y terapias proangiogénicas. Mientras que las terapias antiangiogénicas se emplean para combatir el cáncer y las neoplasias malignas, [ 40 ] [ 41 ] que requieren abundancia de oxígeno y nutrientes para proliferar, las terapias proangiogénicas se exploran como opciones para tratar las enfermedades cardiovasculares , la principal causa de muerte en el mundo occidental . Una de las primeras aplicaciones de métodos proangiogénicos en humanos fue un ensayo alemán que utilizó el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF-1) para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias. [ 24 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

En cuanto al mecanismo de acción , los métodos proangiogénicos se pueden diferenciar en tres categorías principales: terapia génica , que se dirige a genes de interés para su amplificación o inhibición; terapia de reemplazo de proteínas , que manipula principalmente factores de crecimiento angiogénicos como el FGF-1 o el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); y terapias basadas en células, que implican la implantación de tipos celulares específicos.

Todavía existen problemas graves sin resolver relacionados con la terapia génica. Las dificultades incluyen la integración efectiva de los genes terapéuticos en el genoma de las células diana, la reducción del riesgo de una respuesta inmunitaria no deseada, la posible toxicidad, la inmunogenicidad , las respuestas inflamatorias y la oncogénesis relacionada con los vectores virales utilizados para implantar genes, así como la enorme complejidad de la base genética de la angiogénesis. Los trastornos más comunes en humanos, como las enfermedades cardíacas, la hipertensión, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer , probablemente se deban a los efectos combinados de variaciones en muchos genes; por lo tanto, la inyección de un solo gen podría no ser significativamente beneficiosa en estas enfermedades. [ 45 ]

Por el contrario, la terapia con proteínas proangiogénicas utiliza proteínas bien definidas y con una estructura precisa, con dosis óptimas previamente establecidas para cada tipo de enfermedad y con efectos biológicos bien conocidos. [ 1 ] Por otro lado, un obstáculo de la terapia con proteínas es la vía de administración. Las vías oral, intravenosa, intraarterial o intramuscular no siempre son tan efectivas, ya que la proteína terapéutica puede metabolizarse o eliminarse antes de que pueda llegar al tejido diana. Las terapias proangiogénicas basadas en células aún se encuentran en etapas tempranas de investigación, con muchas incógnitas sobre los mejores tipos de células y dosis a utilizar.

Angiogénesis tumoral

Sin angiogénesis, un tumor no puede crecer más allá de un tamaño limitado.

Las células cancerosas son células que han perdido su capacidad de dividirse de forma controlada. Un tumor maligno consiste en una población de células cancerosas que se dividen y crecen rápidamente y que acumulan mutaciones progresivamente . Sin embargo, los tumores necesitan un suministro sanguíneo específico para obtener el oxígeno y otros nutrientes esenciales que requieren para crecer más allá de cierto tamaño (generalmente 1-2 mm³  ) . [ 46 ] [ 47 ]

Los tumores inducen el crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis) mediante la secreción de diversos factores de crecimiento (p. ej., VEGF ) y proteínas. Factores de crecimiento como el bFGF y el VEGF pueden inducir el crecimiento capilar en el tumor, lo que algunos investigadores sospechan que proporciona los nutrientes necesarios, permitiendo la expansión del tumor. A diferencia de los vasos sanguíneos normales, los vasos sanguíneos tumorales están dilatados y tienen una forma irregular. [ 48 ] Otros clínicos creen que la angiogénesis en realidad sirve como vía de eliminación de desechos, eliminando los productos finales biológicos secretados por las células cancerosas que se dividen rápidamente. En cualquier caso, la angiogénesis es un paso necesario para la transición de un pequeño grupo de células inofensivas, a menudo descrito como del tamaño de la bola metálica en la punta de un bolígrafo, a un tumor grande. La angiogénesis también es necesaria para la propagación de un tumor o metástasis . [ 9 ] Las células cancerosas individuales pueden desprenderse de un tumor sólido establecido, entrar en el vaso sanguíneo y ser transportadas a un sitio distante, donde pueden implantarse y comenzar el crecimiento de un tumor secundario. La evidencia actual sugiere que los vasos sanguíneos en un tumor sólido determinado pueden, de hecho, ser vasos mosaico, compuestos por células endoteliales y células tumorales. [ 9 ] Esta mosaicidad permite el desprendimiento sustancial de células tumorales en la vasculatura, lo que posiblemente contribuye a la aparición de células tumorales circulantes en la sangre periférica de pacientes con neoplasias malignas. [ 49 ] El crecimiento posterior de dichas metástasis también requerirá un suministro de nutrientes y oxígeno y una vía de eliminación de desechos.

Las células endoteliales se han considerado durante mucho tiempo genéticamente más estables que las células cancerosas. Esta estabilidad genómica confiere una ventaja al dirigir la terapia antiangiogénica a las células endoteliales, en comparación con la quimioterapia dirigida a las células cancerosas, que mutan rápidamente y adquieren resistencia a los fármacos. Por lo tanto, se cree que las células endoteliales son un objetivo ideal para las terapias contra el cáncer. [ 50 ] . Actualmente, se han realizado múltiples ensayos clínicos que utilizan terapias antiangiogénicas [ 51 ] en combinación con otros agentes terapéuticos (por ejemplo, quimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Formación de vasos sanguíneos tumorales

El mecanismo de formación de vasos sanguíneos por angiogénesis se inicia con la división espontánea de células tumorales debido a una mutación. Posteriormente, las células tumorales liberan estimuladores angiogénicos que viajan a vasos sanguíneos cercanos ya establecidos y activan sus receptores endoteliales. Esto induce la liberación de enzimas proteolíticas del sistema vascular. Estas enzimas actúan sobre un punto específico del vaso sanguíneo y provocan la formación de un poro. Este es el punto desde donde crecerá el nuevo vaso sanguíneo. Las células tumorales necesitan irrigación sanguínea porque no pueden crecer más de 2-3 milímetros de diámetro sin ella, lo que equivale a unas 50-100 células. [ 52 ] Algunos estudios han indicado que los vasos formados dentro del tejido tumoral presentan mayor irregularidad y tamaño, lo que también se asocia con un peor pronóstico. [ 53 ] [ 54 ]

Angiogénesis para la enfermedad cardiovascular

La angiogénesis representa una excelente diana terapéutica para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Es un proceso fisiológico potente que subyace a la forma natural en que nuestros cuerpos responden a una disminución del suministro de sangre a los órganos vitales, es decir, la neoangiogénesis : la producción de nuevos vasos colaterales para superar la lesión isquémica. [ 24 ] Se han realizado numerosos estudios preclínicos con terapias basadas en proteínas, genes y células en modelos animales de isquemia cardíaca, así como en modelos de enfermedad arterial periférica. Los éxitos reproducibles y creíbles en estos primeros estudios en animales generaron un gran entusiasmo ante la posibilidad de que este nuevo enfoque terapéutico se tradujera rápidamente en un beneficio clínico para millones de pacientes en el mundo occidental con estos trastornos. Sin embargo, una década de ensayos clínicos con terapias basadas en genes y proteínas diseñadas para estimular la angiogénesis en tejidos y órganos con perfusión insuficiente ha dado lugar a una decepción tras otra. Aunque todos estos resultados preclínicos, que ofrecían grandes perspectivas para la transición de la terapia de angiogénesis de animales a humanos, se incorporaron de una u otra forma a los ensayos clínicos de fase temprana, la FDA ha insistido, hasta la fecha (2007), en que el criterio de valoración principal para la aprobación de un agente angiogénico debe ser una mejora en el rendimiento físico de los pacientes tratados. [ 55 ]

Estos fracasos sugieren que o bien estos son objetivos moleculares incorrectos para inducir la neovascularización, que solo pueden usarse eficazmente si se formulan y administran correctamente, o que su presentación en el contexto del microambiente celular general puede desempeñar un papel vital en su utilidad. Puede ser necesario presentar estas proteínas de una manera que imite los eventos de señalización naturales, incluyendo la concentración , los perfiles espaciales y temporales , y su presentación simultánea o secuencial con otros factores apropiados. [ 56 ]

Ejercicio

Las primeras evidencias experimentales de que la contracción del músculo esquelético induce la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) provinieron de estudios con músculo estimulado eléctricamente. En un modelo de rata, Hang et al. (1995) demostraron que el músculo esquelético estimulado eléctricamente presentaba una regulación positiva significativa de la expresión de VEGF, estableciendo así las fibras musculares esqueléticas como una fuente activa de señalización angiogénica. Este trabajo precedió a estudios posteriores de entrenamiento físico y contribuyó a la comprensión del VEGF como un factor sensible a la contracción involucrado en la angiogénesis del músculo esquelético. [ 57 ]

La angiogénesis se asocia generalmente con el ejercicio aeróbico y el ejercicio de resistencia . Mientras que la arteriogénesis produce cambios en la red que permiten un gran aumento del flujo total, la angiogénesis produce cambios que permiten una mayor entrega de nutrientes durante un período más prolongado. Los capilares están diseñados para proporcionar la máxima eficiencia en la entrega de nutrientes, por lo que un aumento en el número de capilares permite que la red entregue más nutrientes en el mismo tiempo. Un mayor número de capilares también permite un mayor intercambio de oxígeno en la red. Esto es de vital importancia para el entrenamiento de resistencia, ya que permite que una persona continúe entrenando durante un período prolongado. Sin embargo, no hay evidencia experimental que sugiera que se requiera una mayor capilaridad en el ejercicio de resistencia para aumentar la entrega máxima de oxígeno. [ 16 ]

Degeneración macular

La sobreexpresión del VEGF provoca un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, además de estimular la angiogénesis. En la degeneración macular húmeda , el VEGF causa la proliferación de capilares en la retina. Dado que el aumento de la angiogénesis también provoca edema , la sangre y otros fluidos retinianos se filtran a la retina , causando pérdida de visión. Actualmente, se utilizan con éxito fármacos antiangiogénicos que actúan sobre las vías del VEGF para tratar este tipo de degeneración macular.

Estructuras de ingeniería de tejidos

La angiogénesis de vasos desde el cuerpo del huésped hacia los constructos de ingeniería tisular implantados es esencial. La integración exitosa a menudo depende de una vascularización completa del constructo, ya que proporciona oxígeno y nutrientes y previene la necrosis en las áreas centrales del implante. [ 58 ] Se ha demostrado que el PDGF estabiliza la vascularización en andamios de colágeno- glicosaminoglicanos . [ 59 ]

Historia

El primer informe sobre la angiogénesis se remonta al libro *A treatise on the blood, inflammation, and gun-shot wounds*, publicado en 1794, donde se recopilaron los hallazgos de la investigación del anatomista escocés John Hunter . En su estudio, Hunter observó el proceso de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en conejos. Sin embargo, no acuñó el término "angiogénesis", que ahora es ampliamente utilizado por los investigadores. Hunter también atribuyó erróneamente el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos al efecto de un principio vital innato dentro de la sangre. Se cree que el término "angiogénesis" surgió recién en el siglo XX. El inicio de la investigación moderna sobre la angiogénesis está marcado por el informe de Judah Folkman sobre el papel fundamental de la angiogénesis en el crecimiento tumoral. [ 10 ] [ 60 ] [ 61 ]

Cuantificación

La cuantificación de parámetros vasculares como la densidad microvascular presenta diversas complicaciones debido a la tinción preferencial o la representación limitada de los tejidos en las secciones histológicas. Investigaciones recientes han demostrado la reconstrucción 3D completa de la estructura vascular tumoral y la cuantificación de las estructuras vasculares en tumores completos en modelos animales. [ 62 ]

Véase también

Referencias

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