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Célula madre

En los organismos multicelulares , las células madre son células indiferenciadas o parcialmente diferenciadas que pueden transformarse en varios tipos de células y proliferar in...

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En los organismos multicelulares , las células madre son células indiferenciadas o parcialmente diferenciadas que pueden transformarse en varios tipos de células y proliferar indefinidamente para producir más de la misma célula madre. Son el tipo de célula más antiguo de un linaje celular . [1] Se encuentran tanto en organismos embrionarios como adultos, pero tienen propiedades ligeramente diferentes en cada uno. Por lo general, se distinguen de las células progenitoras , que no pueden dividirse indefinidamente, y las células precursoras o blásticas, que generalmente se dedican a diferenciarse en un tipo de célula.

En los mamíferos , aproximadamente de 50 a 150 células componen la masa celular interna durante la etapa de blastocisto del desarrollo embrionario , alrededor de los días 5 a 14. Estas tienen capacidad de células madre. In vivo , eventualmente se diferencian en todos los tipos de células del cuerpo (lo que las hace pluripotentes ). Este proceso comienza con la diferenciación en las tres capas germinales : el ectodermo , el mesodermo y el endodermo , en la etapa de gastrulación . Sin embargo, cuando se aíslan y se cultivan in vitro , se pueden mantener en la etapa de células madre y se conocen como células madre embrionarias (ESC).

Las células madre adultas se encuentran en unas pocas ubicaciones seleccionadas en el cuerpo, conocidas como nichos , como los de la médula ósea o las gónadas . Existen para reponer los tipos de células que se pierden rápidamente y son multipotentes o unipotentes, lo que significa que solo se diferencian en unos pocos tipos de células o en un tipo de célula. En los mamíferos, incluyen, entre otras, las células madre hematopoyéticas , que reponen las células sanguíneas e inmunes, las células basales , que mantienen el epitelio de la piel , y las células madre mesenquimales , que mantienen las células óseas, cartilaginosas , musculares y grasas. Las células madre adultas son una pequeña minoría de células; son ampliamente superadas en número por las células progenitoras y las células terminalmente diferenciadas en las que se diferencian. [1]

La investigación sobre células madre surgió de los hallazgos de los biólogos canadienses Ernest McCulloch , James Till y Andrew J. Becker en la Universidad de Toronto y el Instituto del Cáncer de Ontario en la década de 1960. [2] [3] A partir de 2016 [update], la única terapia médica establecida que utiliza células madre es el trasplante de células madre hematopoyéticas , [4] realizado por primera vez en 1958 por el oncólogo francés Georges Mathé . Sin embargo, desde 1998, ha sido posible cultivar y diferenciar células madre embrionarias humanas (en líneas de células madre ). El proceso de aislamiento de estas células ha sido controvertido , porque generalmente resulta en la destrucción del embrión. Las fuentes para aislar ESC han sido restringidas en algunos países europeos y Canadá, pero otros como el Reino Unido y China han promovido la investigación. [5] La transferencia nuclear de células somáticas es un método de clonación que se puede utilizar para crear un embrión clonado para el uso de sus células madre embrionarias en la terapia con células madre. [6] En 2006, un equipo japonés dirigido por Shinya Yamanaka descubrió un método para convertir células corporales maduras en células madre, llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC). [7]

Historia

El término célula madre fue acuñado por Theodor Boveri y Valentin Haecker a finales del siglo XIX. [8] Los trabajos pioneros en la teoría de las células madre sanguíneas fueron realizados a principios del siglo XX por Artur Pappenheim , Alexander Maximow y Franz Ernst Christian Neumann . [8]

Las propiedades clave de una célula madre fueron definidas por primera vez por Ernest McCulloch y James Till en la Universidad de Toronto y el Instituto del Cáncer de Ontario a principios de la década de 1960. Descubrieron la célula madre formadora de sangre, la célula madre hematopoyética (HSC), a través de su trabajo pionero en ratones. McCulloch y Till comenzaron una serie de experimentos en los que se inyectaron células de la médula ósea en ratones irradiados. Observaron bultos en los bazos de los ratones que eran linealmente proporcionales al número de células de la médula ósea inyectadas. Plantearon la hipótesis de que cada bulto (colonia) era un clon que surgía de una sola célula de la médula (célula madre). En un trabajo posterior, McCulloch y Till, junto con el estudiante de posgrado Andrew John Becker y el científico senior Louis Siminovitch , confirmaron que cada bulto, de hecho, surgía de una sola célula. Sus resultados fueron publicados en Nature en 1963. Ese mismo año, Siminovitch fue el investigador principal de estudios que descubrieron que las células formadoras de colonias eran capaces de autorenovarse, una propiedad clave de las células madre que Till y McCulloch habían teorizado. [9]

La primera terapia con células madre fue un trasplante de médula ósea realizado por el oncólogo francés Georges Mathé en 1956 a cinco trabajadores del Instituto Nuclear de Vinča en Yugoslavia que habían sido afectados por un accidente de gravedad . Todos los trabajadores sobrevivieron. [10]

En 1981, las células madre embrionarias (ES) fueron aisladas por primera vez y cultivadas con éxito utilizando blastocistos de ratón por los biólogos británicos Martin Evans y Matthew Kaufman . Esto permitió la formación de modelos genéticos murinos, un sistema en el que se eliminan o alteran los genes de los ratones con el fin de estudiar su función en la patología. Para 1998, las células madre embrionarias humanas fueron aisladas por primera vez por el biólogo estadounidense James Thomson , lo que hizo posible tener nuevos métodos de trasplante o varios tipos de células para probar nuevos tratamientos. En 2006, el equipo de Shinya Yamanaka en Kioto, Japón, convirtió fibroblastos en células madre pluripotentes modificando la expresión de solo cuatro genes. La hazaña representa el origen de las células madre pluripotentes inducidas, conocidas como células iPS. [7]

En 2011, una hembra de lobo de crin , atropellada por un camión, fue sometida a un tratamiento con células madre en el Zoológico de Brasilia, siendo este el primer caso registrado de uso de células madre para curar heridas en un animal salvaje. [11] [12]

Propiedades

La definición clásica de una célula madre requiere que posea dos propiedades:

Auto-renovación

Dos mecanismos garantizan que una población de células madre se mantenga (no disminuya su tamaño):

1. División celular asimétrica : una célula madre se divide en una célula madre, que es idéntica a la célula madre original, y otra célula hija, que está diferenciada.

Cuando una célula madre se autorenueva, se divide y no altera el estado indiferenciado. Esta autorrenovación exige el control del ciclo celular, así como el mantenimiento de la multipotencia o pluripotencia, todo lo cual depende de la célula madre. [13]

2. Diferenciación estocástica: cuando una célula madre crece y se divide en dos células hijas diferenciadas, otra célula madre experimenta mitosis y produce dos células madre idénticas a la original.

Las células madre utilizan la telomerasa , una proteína que restaura los telómeros , para proteger su ADN y extender su límite de división celular (el límite de Hayflick ). [14]

Significado de potencia

Las células madre embrionarias pluripotentes se originan como células de la masa celular interna (MCI) dentro de un blastocisto. Estas células madre pueden convertirse en cualquier tejido del cuerpo, excepto en la placenta. Solo las células de una etapa anterior del embrión, conocida como mórula , son totipotentes, es decir, capaces de convertirse en todos los tejidos del cuerpo y en la placenta extraembrionaria.
Células madre embrionarias humanas
A: Colonias de células madre que aún no están diferenciadas.
B: Células nerviosas , un ejemplo de un tipo celular después de la diferenciación.

La potencia especifica el potencial de diferenciación (el potencial de diferenciarse en diferentes tipos de células) de la célula madre. [15]

  • Las células madre totipotentes (también conocidas como omnipotentes) pueden diferenciarse en tipos de células embrionarias y extraembrionarias. Estas células pueden construir un organismo completo y viable. [15] Estas células se producen a partir de la fusión de un óvulo y un espermatozoide. Las células producidas por las primeras divisiones del óvulo fertilizado también son totipotentes. [16]
  • Las células madre pluripotentes son descendientes de las células totipotentes y pueden diferenciarse en casi todas las células, [15] es decir, células derivadas de cualquiera de las tres capas germinales . [17]
  • Las células madre multipotentes pueden diferenciarse en varios tipos de células, pero sólo en aquellas de una familia de células estrechamente relacionada. [15]
  • Las células madre oligopotentes pueden diferenciarse en sólo unos pocos tipos de células, como células madre linfoides o mieloides. [15]
  • Las células unipotentes pueden producir sólo un tipo de célula, la suya propia, [15] pero tienen la propiedad de autorrenovarse, lo que las distingue de las células no madre.

Identificación

En la práctica, las células madre se identifican por su capacidad de regenerar tejido. Por ejemplo, la prueba definitoria para las células madre hematopoyéticas o de la médula ósea es la capacidad de trasplantarlas y salvar a un individuo sin HSC. Esto demuestra que las células pueden producir nuevas células sanguíneas a largo plazo. También debería ser posible aislar células madre del individuo trasplantado, que a su vez puedan trasplantarse a otro individuo sin HSC, lo que demuestra que la célula madre fue capaz de autorenovarse.

Las propiedades de las células madre pueden ilustrarse in vitro , utilizando métodos como ensayos clonogénicos , en los que se evalúa la capacidad de las células individuales para diferenciarse y autorenovarse. [18] [19] Las células madre también pueden aislarse por su posesión de un conjunto distintivo de marcadores de superficie celular. Sin embargo, las condiciones de cultivo in vitro pueden alterar el comportamiento de las células, lo que hace que no esté claro si las células se comportarán de manera similar in vivo . Existe un debate considerable sobre si algunas poblaciones de células adultas propuestas son realmente células madre. [20]

Embrionario

Las células madre embrionarias (CME) son las células de la masa celular interna de un blastocisto , formadas antes de la implantación en el útero. [21] En el desarrollo embrionario humano, la etapa de blastocisto se alcanza 4-5 días después de la fecundación , momento en el que consta de 50-150 células. Las CME son pluripotentes y dan lugar durante el desarrollo a todos los derivados de las tres capas germinales : ectodermo , endodermo y mesodermo . En otras palabras, pueden desarrollarse en cada uno de los más de 200 tipos de células del cuerpo adulto cuando se les da la estimulación suficiente y necesaria para un tipo celular específico. No contribuyen a las membranas extraembrionarias ni a la placenta .

Durante el desarrollo embrionario, las células de la masa celular interna se dividen continuamente y se vuelven más especializadas. Por ejemplo, una porción del ectodermo en la parte dorsal del embrión se especializa como " neurectodermo ", que se convertirá en el futuro sistema nervioso central . [22] Más adelante en el desarrollo, la neurulación hace que el neurectodermo forme el tubo neural . En la etapa del tubo neural, la porción anterior sufre encefalización para generar o "modelar" la forma básica del cerebro. En esta etapa del desarrollo, el principal tipo de célula del SNC se considera una célula madre neural .

Las células madre neurales se auto-renuevan y en algún momento pasan a ser células progenitoras gliales radiales (RGP). Las RGP formadas tempranamente se auto-renuevan por división simétrica para formar un grupo reservorio de células progenitoras . Estas células pasan a un estado neurogénico y comienzan a dividirse asimétricamente para producir una gran diversidad de muchos tipos diferentes de neuronas, cada una con expresión genética, características morfológicas y funcionales únicas. El proceso de generación de neuronas a partir de células gliales radiales se llama neurogénesis . La célula glial radial tiene una morfología bipolar distintiva con procesos altamente alargados que abarcan el espesor de la pared del tubo neural. Comparte algunas características gliales , más notablemente la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). [23] [24] La célula glial radial es la célula madre neural primaria del SNC vertebrado en desarrollo , y su cuerpo celular reside en la zona ventricular , adyacente al sistema ventricular en desarrollo . Las células madre neurales están comprometidas con los linajes neuronales ( neuronas , astrocitos y oligodendrocitos ) y, por lo tanto, su potencia está restringida. [22]

Casi todas las investigaciones realizadas hasta la fecha han hecho uso de células madre embrionarias de ratón (mES) o células madre embrionarias humanas (hES) derivadas de la masa celular interna temprana. Ambas tienen las características esenciales de las células madre, pero requieren entornos muy diferentes para mantener un estado indiferenciado. Las células madre embrionarias de ratón se cultivan en una capa de gelatina como matriz extracelular (para soporte) y requieren la presencia de factor inhibidor de leucemia (LIF) en medios séricos. También se ha demostrado que un cóctel de fármacos que contiene inhibidores de GSK3B y de la vía MAPK/ERK , llamado 2i, mantiene la pluripotencia en el cultivo de células madre. [25] Las células madre embrionarias humanas se cultivan en una capa alimentadora de fibroblastos embrionarios de ratón y requieren la presencia de factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF o FGF-2). [26] Sin condiciones de cultivo óptimas o manipulación genética, [27] las células madre embrionarias se diferenciarán rápidamente.

Una célula madre embrionaria humana también se define por la expresión de varios factores de transcripción y proteínas de la superficie celular. Los factores de transcripción Oct-4 , Nanog y Sox2 forman la red reguladora central que asegura la supresión de los genes que conducen a la diferenciación y el mantenimiento de la pluripotencia. [28] Los antígenos de la superficie celular que se utilizan con más frecuencia para identificar células madre embrionarias humanas son los antígenos embrionarios específicos de la etapa de glucolípidos 3 y 4, y los antígenos de queratán sulfato Tra-1-60 y Tra-1-81. La definición molecular de una célula madre incluye muchas más proteínas y sigue siendo un tema de investigación. [29]

Al utilizar células madre embrionarias humanas para producir células especializadas, como células nerviosas o cardíacas, en el laboratorio, los científicos pueden acceder a células humanas adultas sin tomar tejido de los pacientes. Luego pueden estudiar estas células adultas especializadas en detalle para intentar discernir complicaciones de enfermedades o para estudiar las reacciones celulares a nuevos medicamentos propuestos.

Debido a sus capacidades combinadas de expansión ilimitada y pluripotencia, las células madre embrionarias siguen siendo una fuente teóricamente potencial para la medicina regenerativa y el reemplazo de tejidos después de una lesión o enfermedad. [30] Sin embargo, actualmente no hay tratamientos aprobados que utilicen células madre embrionarias. El primer ensayo en humanos fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en enero de 2009. [31] Sin embargo, el ensayo en humanos no se inició hasta el 13 de octubre de 2010 en Atlanta para la investigación de lesiones de la médula espinal . El 14 de noviembre de 2011, la empresa que realiza el ensayo ( Geron Corporation ) anunció que descontinuará el desarrollo de sus programas de células madre. [32] Diferenciar las células madre embrionarias en células utilizables mientras se evita el rechazo del trasplante son solo algunos de los obstáculos que aún enfrentan los investigadores de células madre embrionarias. [33] Las células madre embrionarias, al ser pluripotentes, requieren señales específicas para una diferenciación correcta: si se inyectan directamente en otro cuerpo, las células madre embrionarias se diferenciarán en muchos tipos diferentes de células, causando un teratoma . Las consideraciones éticas sobre el uso de tejido humano no nacido son otra razón para la falta de tratamientos aprobados que utilicen células madre embrionarias. En la actualidad, muchos países tienen moratorias o limitaciones sobre la investigación con células madre embrionarias humanas o la producción de nuevas líneas de células madre embrionarias humanas.

Células madre mesenquimales

Células madre mesenquimales humanas

Las células madre mesenquimales (MSC) o células estromales mesenquimales, también conocidas como células de señalización médica, son conocidas por ser multipotentes y pueden encontrarse en tejidos adultos, por ejemplo, en el músculo, el hígado, la médula ósea y el tejido adiposo. Las células madre mesenquimales suelen funcionar como soporte estructural en varios órganos, como se mencionó anteriormente, y controlan el movimiento de sustancias. Las MSC pueden diferenciarse en numerosas categorías celulares, como adipocitos, osteocitos y condrocitos, derivados de la capa mesodérmica. [34] Donde la capa de mesodermo proporciona un aumento de los elementos esqueléticos del cuerpo, como los relacionados con el cartílago o el hueso. El término "meso" significa medio, infusión se originó del griego, lo que significa que las células mesenquimales pueden extenderse y viajar en el crecimiento embrionario temprano entre las capas ectodérmica y endodérmica. Este mecanismo ayuda a rellenar espacios, por lo que es clave para reparar heridas en organismos adultos que tienen que ver con células mesenquimales en la dermis (piel), el hueso o el músculo. [35]

Las células madre mesenquimales son conocidas por ser esenciales para la medicina regenerativa. Se estudian ampliamente en ensayos clínicos . Dado que se aíslan fácilmente y obtienen un alto rendimiento, alta plasticidad, lo que las hace capaces de facilitar la inflamación y estimular el crecimiento celular, la diferenciación celular y la restauración de tejido derivado de la inmunomodulación y la inmunosupresión. Las MSC provienen de la médula ósea, lo que requiere un procedimiento agresivo cuando se trata de aislar la cantidad y calidad de la célula aislada, y varía según la edad del donante. Al comparar las tasas de MSC en los aspirados de médula ósea y el estroma de la médula ósea, los aspirados tienden a tener tasas más bajas de MSC que el estroma. Se sabe que las MSC son heterogéneas y expresan un alto nivel de marcadores pluripotentes en comparación con otros tipos de células madre, como las células madre embrionarias. [34] La inyección de MSC conduce a la cicatrización de heridas principalmente a través de la estimulación de la angiogénesis. [36]

Control del ciclo celular

Las células madre embrionarias (CME) tienen la capacidad de dividirse indefinidamente manteniendo su pluripotencia , lo que es posible gracias a mecanismos especializados de control del ciclo celular . [37] En comparación con las células somáticas proliferantes , las CME tienen características únicas del ciclo celular, como la división celular rápida causada por la fase G1 acortada, la fase G0 ausente y las modificaciones en los puntos de control del ciclo celular , lo que deja a las células principalmente en la fase S en un momento dado. [37] [38] La división rápida de las CME se demuestra por su corto tiempo de duplicación, que varía de 8 a 10 horas, mientras que las células somáticas tienen un tiempo de duplicación de aproximadamente 20 horas o más. [39] A medida que las células se diferencian, estas propiedades cambian: las fases G1 y G2 se alargan, lo que lleva a ciclos de división celular más largos. Esto sugiere que una estructura específica del ciclo celular puede contribuir al establecimiento de la pluripotencia. [37]

En particular, debido a que la fase G1 es la fase en la que las células tienen una mayor sensibilidad a la diferenciación, la G1 acortada es una de las características clave de las células madre embrionarias y desempeña un papel importante en el mantenimiento del fenotipo indiferenciado . Aunque el mecanismo molecular exacto sigue siendo solo parcialmente comprendido, varios estudios han demostrado cómo las células madre embrionarias progresan a través de la G1 (y potencialmente otras fases) tan rápidamente. [38]

El ciclo celular está regulado por una red compleja de ciclinas , quinasas dependientes de ciclina (Cdk), inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (Cdkn), proteínas de bolsillo de la familia del retinoblastoma (Rb) y otros factores accesorios. [39] Los estudios sobre células madre embrionarias de ratón (mESC) obtuvieron conocimientos fundamentales sobre la regulación distintiva del ciclo celular. [38] Las mESC mostraron un ciclo celular con una fase G1 altamente abreviada, que permitió a las células alternar rápidamente entre la fase M y la fase S. En un ciclo celular somático, se observa actividad oscilatoria de complejos de ciclina-Cdk en acción secuencial, que controla reguladores cruciales del ciclo celular para inducir transiciones unidireccionales entre fases: la ciclina D y Cdk4/6 están activas en la fase G1, mientras que la ciclina E y Cdk2 están activas durante la fase G1 tardía y la fase S; y la ciclina A y Cdk2 son activas en la fase S y G2, mientras que la ciclina B y Cdk1 son activas en la fase G2 y M. [39] Sin embargo, en las mESC, esta actividad típicamente ordenada y oscilatoria de los complejos ciclina-Cdk está ausente. En cambio, el complejo ciclina E/Cdk2 es constitutivamente activo durante todo el ciclo, manteniendo la proteína del retinoblastoma (pRb) hiperfosforilada y, por lo tanto, inactiva. Esto permite una transición directa de la fase M a la fase G1 tardía, lo que conduce a la ausencia de ciclinas de tipo D y, por lo tanto, a una fase G1 acortada. [38] La actividad de Cdk2 es crucial tanto para la regulación del ciclo celular como para las decisiones sobre el destino celular en las mESC; la regulación negativa de la actividad de Cdk2 prolonga la progresión de la fase G1, establece un ciclo celular similar al de las células somáticas e induce la expresión de marcadores de diferenciación. [40]

En las células madre embrionarias humanas (hESC), la duración de G1 se acorta drásticamente. Esto se ha atribuido a altos niveles de ARNm de los genes Ciclina D2 y Cdk4 relacionados con G1 y bajos niveles de proteínas reguladoras del ciclo celular que inhiben la progresión del ciclo celular en G1, como p21 CipP1 , p27 Kip1 y p57 Kip2 . [37] [41] Además, los reguladores de la actividad de Cdk4 y Cdk6, como los miembros de la familia de inhibidores Ink (p15, p16, p18 y p19), se expresan en niveles bajos o no se expresan en absoluto. Por lo tanto, de manera similar a las mESC, las hESC muestran una alta actividad de Cdk, y Cdk2 exhibe la actividad quinasa más alta. También similares a las mESC, las hESC demuestran la importancia de Cdk2 en la regulación de la fase G1 al mostrar que la transición de G1 a S se retrasa cuando se inhibe la actividad de Cdk2 y G1 se detiene cuando se inhibe Cdk2. [37] Sin embargo, a diferencia de las mESC, las hESC tienen una fase G1 funcional. Las hESC muestran que las actividades de los complejos Ciclina E/Cdk2 y Ciclina A/Cdk2 dependen del ciclo celular y el punto de control Rb en ​​G1 es funcional. [39]

Las células madre embrionarias también se caracterizan por la falta de funcionalidad del punto de control G1, a pesar de que el punto de control G1 es crucial para mantener la estabilidad genómica. En respuesta al daño del ADN , las células madre embrionarias no se detienen en G1 para reparar los daños del ADN, sino que dependen de los puntos de control S y G2/M o experimentan apoptosis. La ausencia del punto de control G1 en las células madre embrionarias permite la eliminación de células con ADN dañado, evitando así posibles mutaciones por una reparación incorrecta del ADN. [37] En consonancia con esta idea, las células madre embrionarias son hipersensibles al daño del ADN para minimizar las mutaciones que se transmiten a la siguiente generación. [39]

Fetal

Las células madre primitivas ubicadas en los órganos de los fetos se denominan células madre fetales. [42]

Hay dos tipos de células madre fetales:

  1. Las células madre fetales propias proceden del tejido del propio feto y generalmente se obtienen tras un aborto . Estas células madre no son inmortales, pero tienen un alto nivel de división y son multipotentes.
  2. Las células madre fetales extraembrionarias provienen de membranas extraembrionarias y, por lo general, no se distinguen de las células madre adultas. Estas células madre se adquieren después del nacimiento, no son inmortales pero tienen un alto nivel de división celular y son pluripotentes. [43]

Adulto

División y diferenciación de células madre A: célula madre; B: célula progenitora; C: célula diferenciada; 1: división simétrica de células madre; 2: división asimétrica de células madre; 3: división progenitora; 4: diferenciación terminal

Las células madre adultas, también llamadas células madre somáticas (del griego σωματικóς, "del cuerpo"), son células madre que mantienen y reparan el tejido en el que se encuentran. [44] Se pueden encontrar tanto en niños como en adultos. [45]

Existen tres fuentes conocidas y accesibles de células madre adultas autólogas en humanos:

  1. Médula ósea , que requiere extracción mediante recolección , generalmente de los huesos pélvicos mediante cirugía. [46]
  2. Tejido adiposo (células grasas), que requiere extracción mediante liposucción. [47]
  3. Sangre, que requiere extracción mediante aféresis , en la que se extrae sangre del donante (similar a una donación de sangre) y se pasa a través de una máquina que extrae las células madre y devuelve otras porciones de la sangre al donante. [48]

Las células madre también pueden extraerse de la sangre del cordón umbilical justo después del nacimiento. De todos los tipos de células madre, la recolección autóloga es la que implica menos riesgo. Por definición, las células autólogas se obtienen del propio cuerpo, de la misma manera que uno puede almacenar su propia sangre para procedimientos quirúrgicos electivos. [ cita requerida ]

Las células madre adultas pluripotentes son raras y generalmente pequeñas en número, pero se pueden encontrar en la sangre del cordón umbilical y otros tejidos. [49] La médula ósea es una fuente rica de células madre adultas, [50] que se han utilizado en el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la cirrosis hepática, [51] la isquemia crónica de las extremidades , [52] y la insuficiencia cardíaca terminal. [53] La cantidad de células madre de la médula ósea disminuye con la edad y es mayor en los hombres que en las mujeres durante los años reproductivos. [54] Hasta la fecha, gran parte de la investigación sobre células madre adultas ha tenido como objetivo caracterizar su potencia y sus capacidades de autorrenovación. [55] El daño del ADN se acumula con la edad tanto en las células madre como en las células que componen el entorno de las células madre. Se considera que esta acumulación es responsable, al menos en parte, del aumento de la disfunción de las células madre con el envejecimiento (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ). [56]

La mayoría de las células madre adultas están restringidas por linaje ( multipotentes ) y generalmente se hace referencia a ellas por su origen tisular ( célula madre mesenquimal , célula madre derivada de tejido adiposo, célula madre endotelial , célula madre de pulpa dental , etc.). [57] [58] Las células musa (células resistentes al estrés diferenciadoras de múltiples linajes) son un tipo de célula madre pluripotente recientemente descubierto que se encuentra en múltiples tejidos adultos, incluidos el tejido adiposo, los fibroblastos dérmicos y la médula ósea. Si bien son raras, las células musa se identifican por su expresión de SSEA-3 , un marcador de células madre indiferenciadas, y marcadores generales de células madre mesenquimales como CD90, CD105 . Cuando se someten a un cultivo en suspensión de células individuales, las células generarán grupos que son similares a los cuerpos embrionarios en morfología y expresión genética, incluidos los marcadores de pluripotencia canónicos Oct4 , Sox2 y Nanog . [59]

Los tratamientos con células madre adultas se han utilizado con éxito durante muchos años para tratar la leucemia y otros cánceres relacionados con los huesos y la sangre mediante trasplantes de médula ósea. [60] Las células madre adultas también se utilizan en medicina veterinaria para tratar lesiones de tendones y ligamentos en caballos. [61]

El uso de células madre adultas en la investigación y la terapia no es tan controvertido como el uso de células madre embrionarias , porque la producción de células madre adultas no requiere la destrucción de un embrión . Además, en los casos en que las células madre adultas se obtienen del receptor previsto (un autoinjerto ), el riesgo de rechazo es esencialmente inexistente. En consecuencia, el gobierno de los EE. UU. está proporcionando más fondos para la investigación con células madre adultas. [62]

Con la creciente demanda de células madre adultas humanas tanto para fines de investigación como clínicos (normalmente se requieren entre 1 y 5 millones de células por kg de peso corporal por tratamiento), resulta de suma importancia salvar la brecha entre la necesidad de expandir las células in vitro y la capacidad de aprovechar los factores que subyacen a la senescencia replicativa. Se sabe que las células madre adultas tienen una vida útil limitada in vitro y entran en la senescencia replicativa de forma casi indetectable al iniciar el cultivo in vitro. [63]

Células madre hematopoyéticas

Las células madre hematopoyéticas (CMH) son vulnerables a los daños en el ADN y a las mutaciones que aumentan con la edad. [64] Esta vulnerabilidad puede explicar el mayor riesgo de cánceres de sangre de crecimiento lento (neoplasias mieloides) en los ancianos. [64] Varios factores parecen influir en el envejecimiento de las CMH, incluidas las respuestas a la producción de especies reactivas de oxígeno que pueden causar daños en el ADN y mutaciones genéticas, así como un perfil epigenético alterado . [65]

Amniótico

También llamadas células madre perinatales, estas células madre multipotentes se encuentran en el líquido amniótico y en la sangre del cordón umbilical. Estas células madre son muy activas, se expanden ampliamente sin necesidad de nutricionistas y no son tumorígenas. Las células madre amnióticas son multipotentes y pueden diferenciarse en células de líneas adipogénicas, osteogénicas, miogénicas, endoteliales, hepáticas y también neuronales. [66] Las células madre amnióticas son un tema de investigación activa.

El uso de células madre del líquido amniótico supera las objeciones éticas al uso de embriones humanos como fuente de células. La enseñanza católica romana prohíbe el uso de células madre embrionarias en la experimentación; por ello, el periódico vaticano " Osservatore Romano " calificó a las células madre amnióticas como "el futuro de la medicina". [67]

Es posible recolectar células madre amnióticas para donantes o para uso autólogo: el primer banco de células madre amnióticas de EE. UU. [68] [69] fue inaugurado en 2009 en Medford, MA, por Biocell Center Corporation [70] [71] [72] y colabora con varios hospitales y universidades de todo el mundo. [73]

Pluripotente inducido

Las células madre adultas tienen limitaciones en cuanto a su potencia; a diferencia de las células madre embrionarias (CME), no pueden diferenciarse en células de las tres capas germinales . Por ello, se las considera multipotentes .

Sin embargo, la reprogramación permite la creación de células pluripotentes, células madre pluripotentes inducidas (iPSC), a partir de células adultas. Estas no son células madre adultas, sino células somáticas (por ejemplo, células epiteliales) reprogramadas para dar lugar a células con capacidades pluripotentes. Utilizando la reprogramación genética con factores de transcripción de proteínas , se han derivado células madre pluripotentes con capacidades similares a las ESC. [74] [75] [76] La primera demostración de células madre pluripotentes inducidas fue realizada por Shinya Yamanaka y sus colegas en la Universidad de Kioto . [77] Utilizaron los factores de transcripción Oct3/4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 para reprogramar células de fibroblastos de ratón en células pluripotentes. [74] [78] El trabajo posterior utilizó estos factores para inducir la pluripotencia en células de fibroblastos humanos. [79] Junying Yu , James Thomson y sus colegas de la Universidad de Wisconsin-Madison utilizaron un conjunto diferente de factores, Oct4, Sox2, Nanog y Lin28, y llevaron a cabo sus experimentos utilizando células de prepucio humano . [74] [80] Sin embargo, pudieron replicar el hallazgo de Yamanaka de que era posible inducir pluripotencia en células humanas.

Las células madre pluripotentes inducidas difieren de las células madre embrionarias. Comparten muchas propiedades similares, como la pluripotencia y el potencial de diferenciación, la expresión de genes de pluripotencia , patrones epigenéticos , formación de cuerpos embrionarios y teratomas , y formación de quimeras viables , [77] [78] pero existen muchas diferencias dentro de estas propiedades. La cromatina de las iPSC parece ser más "cerrada" o metilada que la de las ESC. [77] [78] De manera similar, el patrón de expresión génica entre ESC y iPSC, o incluso iPSC de diferentes orígenes. [77] Por lo tanto, existen preguntas sobre la "completitud" de la reprogramación y la memoria somática de las células madre pluripotentes inducidas. A pesar de esto, inducir a las células somáticas a ser pluripotentes parece ser viable.

Como resultado del éxito de estos experimentos, Ian Wilmut , quien ayudó a crear el primer animal clonado, la oveja Dolly , ha anunciado que abandonará la transferencia nuclear de células somáticas como vía de investigación. [81]

Las células IPSC han ayudado significativamente al campo de la medicina al encontrar numerosas formas de curar enfermedades. Las células IPSC humanas han brindado la ventaja de crear modelos in vitro para estudiar toxinas y patogénesis. [82]

Además, las células madre pluripotentes inducidas ofrecen varias ventajas terapéuticas. Al igual que las células madre pluripotentes, son pluripotentes . Por lo tanto, tienen un gran potencial de diferenciación; teóricamente, podrían producir cualquier célula dentro del cuerpo humano (si la reprogramación a la pluripotencia fuera "completa"). [77] Además, a diferencia de las células madre pluripotentes, potencialmente podrían permitir a los médicos crear una línea de células madre pluripotentes para cada paciente individual. [83] Las muestras de sangre congeladas se pueden utilizar como una valiosa fuente de células madre pluripotentes inducidas. [84] Las células madre específicas del paciente permiten la detección de efectos secundarios antes del tratamiento farmacológico, así como el riesgo reducido de rechazo del trasplante. [83] A pesar de su uso terapéutico limitado actual, las iPSC tienen un gran potencial para su uso futuro en el tratamiento médico y la investigación.

Control del ciclo celular

Los factores clave que controlan el ciclo celular también regulan la pluripotencia . Por lo tanto, la manipulación de genes relevantes puede mantener la pluripotencia y reprogramar las células somáticas a un estado de pluripotencia inducida. [39] Sin embargo, la reprogramación de células somáticas suele ser de baja eficiencia y se considera estocástica . [85]

Con la idea de que un ciclo celular más rápido es un componente clave de la pluripotencia, se puede mejorar la eficiencia de la reprogramación. Los métodos para mejorar la pluripotencia a través de la manipulación de los reguladores del ciclo celular incluyen: sobreexpresión de Ciclina D/Cdk4, fosforilación de Sox2 en S39 y S253, sobreexpresión de Ciclina A y Ciclina E, supresión de Rb y supresión de miembros de la familia Cip/Kip o de la familia Ink. [39] Además, la eficiencia de la reprogramación está correlacionada con el número de divisiones celulares ocurridas durante la fase estocástica, lo que se sugiere por la creciente ineficiencia de la reprogramación de células más viejas o de buceo lento. [86]

Linaje

El linaje es un procedimiento importante para analizar embriones en desarrollo, ya que muestra la relación entre las células en cada división. Esto ayuda a analizar los linajes de células madre a lo largo del camino, lo que ayuda a reconocer la eficacia, la esperanza de vida y otros factores de las células madre. Con la técnica del linaje celular, se pueden analizar genes mutantes en clones de células madre, lo que puede ayudar en las vías genéticas. Estas vías pueden regular el funcionamiento de las células madre. [87]

To ensure self-renewal, stem cells undergo two types of cell division (see Stem cell division and differentiation diagram). Symmetric division gives rise to two identical daughter cells both endowed with stem cell properties. Asymmetric division, on the other hand, produces only one stem cell and a progenitor cell with limited self-renewal potential. Progenitors can go through several rounds of cell division before terminally differentiating into a mature cell. It is possible that the molecular distinction between symmetric and asymmetric divisions lies in differential segregation of cell membrane proteins (such as receptors) between the daughter cells.[88]

An alternative theory is that stem cells remain undifferentiated due to environmental cues in their particular niche. Stem cells differentiate when they leave that niche or no longer receive those signals. Studies in Drosophila germarium have identified the signals decapentaplegic and adherens junctions that prevent germarium stem cells from differentiating.[89][90]

In the United States, Executive Order 13505 established that federal money can be used for research in which approved human embryonic stem-cell (hESC) lines are used, but it cannot be used to derive new lines.[91] The National Institutes of Health (NIH) Guidelines on Human Stem Cell Research, effective July 7, 2009, implemented the Executive Order 13505 by establishing criteria which hESC lines must meet to be approved for funding.[92] The NIH Human Embryonic Stem Cell Registry can be accessed online and has updated information on cell lines eligible for NIH funding.[93] There are 486 approved lines as of January 2022.[94]

Therapies

Stem cell therapy is the use of stem cells to treat or prevent a disease or condition. Bone marrow transplant is a form of stem cell therapy that has been used for many years because it has proven to be effective in clinical trials.[95][96] Stem cell implantation may help in strengthening the left-ventricle of the heart, as well as retaining the heart tissue to patients who have suffered from heart attacks in the past.[97]

For over 90 years, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has been used to treat people with conditions such as leukaemia and lymphoma; this is the only widely practiced form of stem-cell therapy.[95][98][99] As of 2016[update], the only established therapy using stem cells is hematopoietic stem cell transplantation.[100] This usually takes the form of a bone-marrow transplantation, but the cells can also be derived from umbilical cord blood. Research is underway to develop various sources for stem cells as well as to apply stem-cell treatments for neurodegenerative diseases[101][102][103] and conditions such as diabetes and heart disease.

Advantages

Stem cell treatments may lower symptoms of the disease or condition that is being treated. The lowering of symptoms may allow patients to reduce the drug intake of the disease or condition. Stem cell treatment may also provide knowledge for society to further stem cell understanding and future treatments.[104] The physicians' creed would be to do no injury, and stem cells make that simpler than ever before. Surgical processes by their character are harmful. Tissue has to be dropped as a way to reach a successful outcome. One may prevent the dangers of surgical interventions using stem cells. Additionally, there's a possibility of disease, and whether the procedure fails, further surgery may be required. Risks associated with anesthesia can also be eliminated with stem cells.[105] On top of that, stem cells have been harvested from the patient's body and redeployed in which they're wanted. Since they come from the patient's own body, this is referred to as an autologous treatment. Autologous remedies are thought to be the safest because there's likely zero probability of donor substance rejection.

Disadvantages

Stem cell treatments may require immunosuppression because of a requirement for radiation before the transplant to remove the person's previous cells, or because the patient's immune system may target the stem cells. One approach to avoid the second possibility is to use stem cells from the same patient who is being treated.

Pluripotency in certain stem cells could also make it difficult to obtain a specific cell type. It is also difficult to obtain the exact cell type needed, because not all cells in a population differentiate uniformly. Undifferentiated cells can create tissues other than desired types.[106]

Some stem cells form tumors after transplantation;[107] pluripotency is linked to tumor formation especially in embryonic stem cells, fetal proper stem cells, induced pluripotent stem cells. Fetal proper stem cells form tumors despite multipotency.[108]

Ethical concerns are also raised about the practice of using or researching embryonic stem cells. Harvesting cells from the blastocyst results in the death of the blastocyst. The concern is whether or not the blastocyst should be considered as a human life.[109] The debate on this issue is mainly a philosophical one, not a scientific one.

Stem cell tourism

Stem cell tourism is the part of the medical tourism industry in which patients travel to obtain stem cell procedures.[110]

The United States has had an explosion of "stem cell clinics".[111] Stem cell procedures are highly profitable for clinics. The advertising sounds authoritative but the efficacy and safety of the procedures is unproven. Patients sometimes experience complications, such as spinal tumors[112] and death. The high expense can also lead to financial problems.[112] According to researchers, there is a need to educate the public, patients, and doctors about this issue.[113]

According to the International Society for Stem Cell Research, the largest academic organization that advocates for stem cell research, stem cell therapies are under development and cannot yet be said to be proven.[114][115] Doctors should inform patients that clinical trials continue to investigate whether these therapies are safe and effective but that unethical clinics present them as proven.[116]

Research

Some of the fundamental patents covering human embryonic stem cells are owned by the Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) – they are patents 5,843,780, 6,200,806, and 7,029,913 invented by James A. Thomson. WARF does not enforce these patents against academic scientists, but does enforce them against companies.[117]

In 2006, a request for the US Patent and Trademark Office (USPTO) to re-examine the three patents was filed by the Public Patent Foundation on behalf of its client, the non-profit patent-watchdog group Consumer Watchdog (formerly the Foundation for Taxpayer and Consumer Rights).[117] In the re-examination process, which involves several rounds of discussion between the USPTO and the parties, the USPTO initially agreed with Consumer Watchdog and rejected all the claims in all three patents,[118] however in response, WARF amended the claims of all three patents to make them more narrow, and in 2008 the USPTO found the amended claims in all three patents to be patentable. The decision on one of the patents (7,029,913) was appealable, while the decisions on the other two were not.[119][120] Consumer Watchdog appealed the granting of the '913 patent to the USPTO's Board of Patent Appeals and Interferences (BPAI) which granted the appeal, and in 2010 the BPAI decided that the amended claims of the '913 patent were not patentable.[121] However, WARF was able to re-open prosecution of the case and did so, amending the claims of the '913 patent again to make them more narrow, and in January 2013 the amended claims were allowed.[122]

In July 2013, Consumer Watchdog announced that it would appeal the decision to allow the claims of the '913 patent to the US Court of Appeals for the Federal Circuit (CAFC), the federal appeals court that hears patent cases.[123] At a hearing in December 2013, the CAFC raised the question of whether Consumer Watchdog had legal standing to appeal; the case could not proceed until that issue was resolved.[124]

Investigations

Diseases and conditions where stem cell treatment is being investigated

Diseases and conditions where stem cell treatment is being investigated include:

Research is underway to develop various sources for stem cells, and to apply stem cell treatments for neurodegenerative diseases and conditions, diabetes, heart disease, and other conditions.[145] Research is also underway in generating organoids using stem cells, which would allow for further understanding of human development, organogenesis, and modeling of human diseases.[146]

In more recent years, with the ability of scientists to isolate and culture embryonic stem cells, and with scientists' growing ability to create stem cells using somatic cell nuclear transfer and techniques to create induced pluripotent stem cells, controversy has crept in, both related to abortion politics and to human cloning.

Hepatotoxicity and drug-induced liver injury account for a substantial number of failures of new drugs in development and market withdrawal, highlighting the need for screening assays such as stem cell-derived hepatocyte-like cells, that are capable of detecting toxicity early in the drug development process.[147]

Notable studies

In August 2021, researchers in the Princess Margaret Cancer Centre at the University Health Network published their discovery of a dormancy mechanism in key stem cells which could help develop cancer treatments in the future.[148]

See also

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Further reading

  • Manzo, Carlo; Torreno-Pina, Juan A.; Massignan, Pietro; Lapeyre, Gerald J.; Lewenstein, Maciej; Garcia Parajo, Maria F. (25 February 2015). "Weak Ergodicity Breaking of Receptor Motion in Living Cells Stemming from Random Diffusivity". Physical Review X. 5 (1): 011021. arXiv:1407.2552. Bibcode:2015PhRvX...5a1021M. doi:10.1103/PhysRevX.5.011021. S2CID 73582473.
Library resources about
Stem cell
  • National Institutes of Health: Stem Cell Information
  • Nature.com: Stem Cells
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