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Steve A. Kay

Steve A. Kay es un cronobiólogo nacido en Gran Bretaña que trabaja principalmente en los Estados Unidos . El Dr. Kay ha sido pionero en métodos para monitorear la expresión gené...

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Steve A. Kay es un cronobiólogo nacido en Gran Bretaña que trabaja principalmente en los Estados Unidos . El Dr. Kay ha sido pionero en métodos para monitorear la expresión genética diaria en tiempo real y ha caracterizado la expresión genética circadiana en plantas, moscas y mamíferos. En 2014, Steve Kay celebró 25 años de exitosa investigación en cronobiología en el Simposio Kaylab 25, junto con más de cien investigadores con los que había colaborado o asesorado. [1] El Dr. Kay, miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU., se desempeñó brevemente como presidente de The Scripps Research Institute . [2] y actualmente es profesor en la Universidad del Sur de California . También formó parte del jurado de Ciencias de la Vida para el Premio Infosys en 2011.

Vida

Vida temprana e influencias

Steve A. Kay se crió en la isla de Jersey, frente a la costa de Normandía . De pequeño, le fascinaban las criaturas marinas que se veían durante la marea baja en la isla de Jersey . Su interés por la biología se profundizó cuando un profesor de primaria trajo un microscopio de Inglaterra continental a su pequeña aula. Pasaba horas mirando a través del microscopio a las criaturas que nadaban en el agua del estanque, asombrado por "lo que había en el agua del estanque, o cómo se veían los bordes de un trozo de papel rasgado". [3] En su adolescencia temprana, Steve Kay supo que la biología sería su pasión de toda la vida y se propuso obtener un doctorado. Años más tarde, cuando su madre murió de una enfermedad progresiva de la neurona motora en 2006, Steve Kay se sintió motivado a estudiar un ratón mutante que él mismo descubrió y que modelaba la enfermedad que tenía su madre. Así, un homenaje a su madre ha llevado al descubrimiento del gen Listerin, Ltn1, E3 ubiquitina ligasa y su efecto sobre la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. [3]

Educación y actividades científicas

En 1981, Steve Kay obtuvo su licenciatura en Bioquímica en la Universidad de Bristol , Reino Unido. Permaneció allí en el laboratorio de Trevor Griffiths y recibió su doctorado en 1985 explorando la regulación de la luz de la síntesis de clorofila en las plantas. [3] Kay aprendió que la luz cambiaba la expresión genética, [4] y que el reloj circadiano también regulaba la transcripción a diario. Más tarde pasaría más de dos décadas investigando estos relojes circadianos. Siguiendo el consejo de Griffiths, Kay se mudó a los Estados Unidos y trabajó como posdoctorado en el laboratorio Nam-Hai Chua en la Universidad Rockefeller. Fue en el laboratorio Nam-Hai Chua trabajando con otro posdoctorado llamado Ferenc Nagy que Kay se topó con el descubrimiento de que el gen de unión a la clorofila CAB estaba regulado por un reloj circadiano. [3] En 1989, Kay fue designado para su primer puesto de profesor como profesor asistente en la Universidad Rockefeller . Allí colaboró ​​con Michael W. Young para identificar homólogos del gen PER de la mosca , que no existían. Luego, Kay desarrolló plantas de Arabidopsis thaliana brillantes para detectar mutantes del ritmo circadiano, con la ayuda de su estudiante Andrew Millar [3] y , posteriormente, identificó TOC1 , el primer gen del reloj identificado en plantas.

Se mudó varias veces y se convirtió en profesor asociado en el departamento de biología de la Universidad de Virginia en 1996, donde se unió al Centro de Sincronización Biológica de la NSF. Cuatro años más tarde se trasladó al Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California. Allí, Kay colaboró ​​con Jeffrey C. Hall y descubrió un mutante criptocromo en moscas de la fruta, demostrando también que los genes del reloj se distribuían por todo el cuerpo, lo que fue nombrado uno de los 10 principales avances de la ciencia en 1997. [3] Kay también se asoció con Joe Takahashi para identificar el gen CLOCK de la mosca y su socio de unión dBMAL1 y completar el ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción en moscas en 1998.

En 1999, Kay estableció su segundo laboratorio adyacente al Instituto de Investigación Scripps en el Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis para iniciar un nuevo trabajo sobre el reloj de los mamíferos. Él y su compañero postdoctoral John B. Hogenesch , se dieron cuenta de que para descubrir nuevos genes del reloj de los mamíferos, uno tendría que aprovechar las técnicas genómicas de alto rendimiento que se estaban desarrollando en ese momento. [3] En 2002, el grupo de Kay identificó el nuevo fotorreceptor melanopsina (Opn4) y cómo funcionaba en conjunto con los fotorreceptores visuales. [3] El trabajo de Kay, junto con otros en el campo, sobre la melanopsina fue nombrado uno de los 10 principales avances de "Science" ese año. Kay y Hogenesch también colaboraron con Takahashi para definir la transcripción circadiana de los mamíferos y la orquestación a gran escala de la expresión genética por los relojes circadianos en la mayoría de los tejidos en todo el cuerpo. [3]

En 2001, Kay se desempeñó como director del Instituto de Enfermedades Infantiles y Desatendidas en el Instituto de Investigación Scripps. [5] También se desempeñó como profesor y presidente allí en los años siguientes. Además de sus experiencias académicas, Kay también fundó empresas de biotecnología como Phenomix Corporation en 2003. [5] En 2007, el Dr. Kay se convirtió en profesor y luego decano del departamento de biología de la UC San Diego. De 2012 a 2015, se desempeñó como profesor y decano de la Facultad de Letras, Artes y Ciencias Dornsife en la Universidad del Sur de California ( USC ). [5]

En septiembre de 2015, fue nombrado presidente del Instituto de Investigación Scripps . [2] En 2016, fue nombrado nuevamente presidente de la Universidad del Sur de California ( USC ). [6]

Contribuciones científicas a los ritmos circadianos

Plantas

En 1985, Kay y sus colegas descubrieron que el gen Cab estaba bajo control circadiano en plantas de trigo y tabaco transgénico durante su investigación postdoctoral. En 1991, Kay amplió esta investigación a una planta modelo adecuada, Arabidopsis thaliana y descubrió que los niveles de ARNm de Cab también están bajo control circadiano en Arabidopsis . [7] Luego desarrolló la fusión Cab2:luc, la fusión del marco de lectura abierto de la luciferasa aguas abajo de la región promotora Cab2, como un marcador para monitorear el fenotipo circadiano. Este marcador de fusión se usó ampliamente en estudios posteriores y contribuyó enormemente a la comprensión de la regulación del ritmo circadiano en Arabidopsis . [8]

Basándose en esta tecnología de fusión Cab:luc, Kay preparó ensayos de imágenes de luciferasa para la detección genética a gran escala e identificó el primer mutante de período corto del gen TOC1 . Se demostró que TOC1 era un gen de reloj central en Arabidopsis y fue clonado por el laboratorio de Kay después de un largo período de tiempo [9]. Kay también reveló la función bioquímica de TOC1 y descubrió que TOC1 y LHY/CCA1 se regulan recíprocamente, y estudió más a fondo el mecanismo de esta regulación. [10]

Kay identificó a ELF3, GI, Lux, CHE y PRR como genes centrales del reloj y estudió su papel en el ciclo de regulación circadiana. [11] También perfiló los genes controlados por el reloj (ccg) en Arabidopsis con varias tecnologías e identificó vías clave controladas temporalmente por el reloj circadiano . Su trabajo sobre análisis funcionales de los genes centrales del reloj, así como de los ccg, conectó con éxito el ritmo circadiano con el control del desarrollo, como la plántula, el crecimiento y la floración. Su trabajo sobre estos genes del reloj contribuyó significativamente a la comprensión de los ciclos de regulación del reloj basados ​​en la represión en las plantas, que son distintos de los de los animales que están compuestos de elementos positivos y negativos. [12]

Kay descubrió el mecanismo de medición del tiempo estacional y la duración del día y la determinación del tiempo de floración en Arabidopsis a través de la vía GI/FKF1-CO-FT . [13]

Kay encontró evidencia de que existen múltiples vías de fototransducción y contribuyó al descubrimiento y análisis funcional de muchos fotorreceptores , incluidos el fitocromo , el criptocromo , el ZTL y el LKP2 y sus funciones en los ritmos circadianos . [14]

Moscas

Kay aplicó la primera fusión de genes del reloj, Per:luc, en Drosophila melanogaster , que permite monitorear su ritmo a nivel de un solo animal. La fusión Per:luc también lo ayudó a comprender la relación de fase en la oscilación del ARNm y la proteína. Mejoró aún más el método matemático de análisis de bioluminiscencia y cuantificó los resultados. [15] En 1997, su estudio de la proteína fluorescente verde (GFP) impulsada por el promotor Per sugirió que Per se expresa ampliamente en todo el cuerpo de la mosca en un patrón rítmico, y todas las partes del cuerpo son capaces de percibir la luz. Esta es una de las primeras pruebas de un reloj circadiano periférico autosostenible. [16] En 1998, propuso el modelo de bucle de retroalimentación transcripcional traduccional del reloj circadiano en moscas, análogo a otros laboratorios que propusieron un mismo modelo en mamíferos y hongos.

Kay descubrió que el criptocromo es el fotorreceptor circadiano que actúa directamente con TIM y lo secuestra en respuesta a la luz. [17]

Kay realizó uno de los análisis de microarrays pioneros para estudiar los genes controlados por el reloj (ccg) , y reveló la naturaleza específica de los tejidos de los ritmos circadianos al analizar los ccg de las cabezas y los cuerpos por separado. [18]

Ratones

Kay comenzó su extensa investigación sobre ratones en 1999 en el Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis , con un enfoque principal en la melanopsina (Opn4) y los fotorreceptores visuales. Fue allí, con el uso de la automatización y la tecnología genómica a gran escala, donde Kay y sus colegas colaboradores descubrieron que el reloj de los mamíferos constaba de más de un solo ciclo de retroalimentación.

En 2002, Kay y su equipo pudieron demostrar el papel de la melanopsina , un fotopigmento fotosensible en las células ganglionares de la retina, en la detección de luz para el oscilador circadiano maestro ubicado en el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo del cerebro. Tanto la melanopsina como los fotorreceptores visuales , como los bastones y los conos, eran necesarios para el arrastre . Sin embargo, la eliminación de cada uno de ellos individualmente no resultó en ceguera total en los ratones, ya que conservaron la fotorrecepción no visual. [19]

El laboratorio de Kay utilizó la enzima luciferasa para investigar la expresión del gen del reloj en cultivos celulares individuales y reveló que una variedad de células, incluidas las del hígado y los fibroblastos, muestran un ritmo circadiano . [20] A medida que pasaba el tiempo, estos ritmos se desfasaban cada vez más a medida que los osciladores locales se desincronizaban y cada célula expresaba su propio ritmo. En 2007, estos hallazgos demostraron la necesidad de examinar los fenotipos de células individuales junto con los comportamientos de los mutantes experimentales del reloj.

En 2009, inspirados por la enfermedad de la neurona motora fatal de su madre, Kay y algunos colegas realizaron un estudio manipulando la proteína ubiquitina ligasa Listerin en ratones, lo que llevó a la conclusión de que las mutaciones en Listerin causaban neurodegeneración. [21]

Humanos

La investigación de Kay sobre las redes intercelulares tiene el potencial de contribuir a las terapias farmacológicas al identificar compuestos que afectan las vías circadianas. [22] Sus hallazgos y análisis de este oscilador mamífero contribuyen a nuestra comprensión médica de cómo el reloj controla los procesos posteriores y tiene importancia clínica ya que están involucrados una variedad de enfermedades y procesos biológicos, como el envejecimiento, la respuesta inmune y el metabolismo. [23]

Por ejemplo, la diabetes y el reloj circadiano pueden correlacionarse en función de los hallazgos de la expresión circadiana en el hígado y la producción de glucosa. Utilizando un análisis fenotípico circadiano encapsulado en células, Kay y un equipo de investigadores cronobiólogos identificaron una pequeña molécula, KL001 , que interactúa con el criptocromo para prevenir la degradación dependiente de la ubiquitina , lo que da como resultado un período circadiano más largo. Se descubrió que la estabilización del criptocromo mediada por KL001 (tanto de CRY1 como de CRY2) restringe la gluconeogénesis activada por glucagón . Estos hallazgos tienen el potencial de ayudar en el desarrollo de terapias diabéticas basadas en el ritmo circadiano. [24]

También se ha demostrado que los relojes circadianos influyen en los tratamientos contra el cáncer, donde la alteración circadiana acelera los procesos y las respuestas a los medicamentos se ven afectadas por el momento de administración con respecto al ciclo circadiano. [25]

Cargos y honores

[5]

  • Investigador altamente citado de Thomson Reuters
  • Premio ASPB a la Medalla Martin Gibbs
  • Miembro de la AAAS
  • Miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU.
  • Avances científicos del año 2002
  • Avances científicos del año 1998
  • Avances científicos del año 1997

Publicaciones destacadas

  • Ver el perfil de Google Scholar de Steve Kay

Referencias

  1. ^ Tripathi, Pratheek (2014). "Cronobiología: pasado, presente y futuro". Blog de ciencia vegetal de la ASPB .
  2. ^ ab "El Instituto de Investigación Scripps nombra a Peter Schultz como director ejecutivo y a Steve Kay como presidente".
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  4. ^ Smieszek, Sandra (2014). "Steve Kay". ASPB News . 41 (2): 13.
  5. ^ Colaborador de abcd Open Source Initiative. "Steve. A. Kay. Ph.D." Archivado el 26 de febrero de 2015 en Wayback Machine . Consultado el 8 de abril de 2015.
  6. ^ Fikes, Bradley J. "El presidente de Scripps Research regresa a la USC". sandiegouniontribune.com . Consultado el 29 de septiembre de 2017 .
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  • Página de profesores de Steve Kay
  • Entrevista de CNN con el Dr. Kay: Diferentes tareas para diferentes momentos
  • Conferencia del Dr. Kay: Enfoques sistémicos para comprender las redes transcripcionales circadianas
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