Modificación molecular

La incorporación de grupos funcionales polares , como los grupos alcohol , amina , amida , ácido carboxílico , ácido sulfónico y fosfato , que se ionizan o son capaces de generar fuerzas de atracción intermoleculares relativamente fuertes con el agua ( enlaces de hidrógeno ), generalmente da como resultado análogos con mayor solubilidad en agua. Los grupos ácidos y básicos son particularmente útiles, ya que pueden utilizarse para formar sales, lo que proporcionaría una gama más amplia de formas farmacéuticas para el producto final. Sin embargo, la formación de zwitteriones mediante la introducción de un grupo ácido en una estructura que contiene una base, o de un grupo básico en una estructura que contiene un grupo ácido, puede reducir la solubilidad en agua. La introducción de grupos débilmente polares, como ésteres de ácido carboxílico , haluros de arilo y haluros de alquilo , no mejora significativamente la solubilidad en agua y puede resultar en una mayor solubilidad en lípidos.

La incorporación de residuos ácidos a una estructura principal tiene menos probabilidades de alterar el tipo de actividad, pero puede dar lugar a que el análogo presente propiedades hemolíticas . Además, la introducción de un grupo ácido aromático suele generar actividad antiinflamatoria , mientras que los ácidos carboxílicos con un grupo funcional alfa pueden actuar como agentes quelantes. Los grupos básicos solubilizantes en agua tienden a modificar el modo de acción, dado que las bases suelen interferir con los neurotransmisores y los procesos biológicos que involucran aminas. Sin embargo, su incorporación permite formular el análogo como una amplia variedad de sales ácidas. Los grupos no ionizables no presentan las desventajas de los grupos ácidos y básicos.

El tipo de grupo seleccionado también depende del grado de permanencia requerido. Es probable que los grupos que se unen directamente al esqueleto de carbono del compuesto de plomo mediante enlaces C–C, C–O y C–N menos reactivos se unan irreversiblemente a la estructura del plomo.

Los grupos unidos al compuesto principal mediante enlaces éster, amida, fosfato, sulfato y glucosídicos tienen mayor probabilidad de metabolizarse a partir del análogo resultante para reformar el compuesto principal original durante su transferencia desde el punto de administración hasta su sitio de acción. Los compuestos con este tipo de grupo solubilizante actúan como profármacos, por lo que su actividad tiende a ser similar a la del compuesto principal original. Sin embargo, la velocidad de pérdida del grupo solubilizante dependerá de la vía de transferencia, lo que podría afectar la actividad del fármaco.

Para preservar el tipo de actividad que exhibe el compuesto principal , el grupo solubilizante en agua debe unirse a una parte de la estructura que no participe en la interacción fármaco-receptor. Por consiguiente, la ruta utilizada para introducir un nuevo grupo solubilizante en agua y su posición en la estructura principal dependerán de las reactividades relativas del farmacóforo y del resto de la molécula. Los reactivos utilizados para introducir el nuevo grupo solubilizante en agua deben elegirse de manera que no reaccionen con el farmacóforo ni en sus proximidades. Esto reducirá la posibilidad de que el nuevo grupo afecte las interacciones fármaco-receptor relevantes.

Los grupos solubilizantes de agua se introducen preferiblemente al inicio de la síntesis de un fármaco , aunque pueden introducirse en cualquier etapa. La introducción inicial evita que una introducción posterior altere el tipo o la naturaleza de la interacción fármaco-receptor. Existen diversas rutas para introducir un grupo solubilizante de agua; la elegida dependerá del tipo de grupo y de la naturaleza química de la estructura objetivo. Muchas de estas rutas requieren el uso de agentes protectores para prevenir reacciones indeseadas, tanto del grupo solubilizante de agua como de la estructura principal.

Ejemplos de estructuras solubilizantes en agua y las rutas utilizadas para introducirlas en las estructuras principales. Las reacciones de O-alquilación, N-alquilación, O-acilación y N-acilación se utilizan para introducir grupos tanto ácidos como básicos. Los métodos de acetilación utilizan tanto el cloruro de ácido como el anhídrido apropiados .

Ejemplos de estructuras solubilizantes de agua y las rutas utilizadas para introducirlas en estructuras de plomo. Se han utilizado haluros de ácido fosfórico para introducir grupos fosfato en estructuras de plomo. Se han introducido estructuras que contienen grupos hidroxilo mediante la reacción de la hidrina monoclorada correspondiente y el uso de epóxidos adecuados, entre otros métodos. Los grupos de ácido sulfónico pueden introducirse mediante sulfonación directa o la adición de bisulfito a enlaces C=C reactivos, entre otros métodos.