Daño celular

Regeneración de las células parenquimáticas , o células funcionales, de un organismo. El cuerpo puede generar más células para reemplazar las dañadas, manteniendo así el órgano o tejido intacto y completamente funcional.

Cuando una célula no puede regenerarse, el cuerpo la reemplaza con tejido conectivo estromal para mantener la función del tejido u órgano. Las células estromales son las que dan soporte a las células parenquimatosas en cualquier órgano. Los fibroblastos, las células inmunitarias, los pericitos y las células inflamatorias son los tipos más comunes de células estromales. ^{[ 16 ]}

El daño al ADN (o al ARN en el caso de algunos genomas virales) parece ser un problema fundamental para la vida. Como señaló Haynes, ^{[ 18 ]} las subunidades del ADN no poseen ningún tipo de estabilidad cuántica peculiar, y por lo tanto el ADN es vulnerable a todos los "horrores químicos" que podrían afectar a cualquier molécula de este tipo en un medio acuoso caliente. Estos horrores químicos son daños al ADN que incluyen varios tipos de modificación de las bases del ADN, roturas de cadena simple y doble, y enlaces cruzados entre cadenas (véase Daño al ADN (de origen natural)) . Los daños al ADN son distintos de las mutaciones, aunque ambos son errores en el ADN. Mientras que los daños al ADN son alteraciones químicas y estructurales anormales, las mutaciones generalmente involucran las cuatro bases normales en nuevas disposiciones. Las mutaciones pueden replicarse y, por lo tanto, heredarse cuando el ADN se replica. En cambio, los daños al ADN son estructuras alteradas que no pueden replicarse por sí mismas.

Varios procesos de reparación diferentes pueden eliminar los daños en el ADN (véase el cuadro en Reparación del ADN ). Sin embargo, aquellos daños en el ADN que permanecen sin reparar pueden tener consecuencias perjudiciales. Los daños en el ADN pueden bloquear la replicación o la transcripción génica. Estos bloqueos pueden provocar la muerte celular. En organismos multicelulares, la muerte celular en respuesta a daños en el ADN puede ocurrir mediante un proceso programado, la apoptosis. ^{[ 19 ]} Alternativamente, cuando la ADN polimerasa replica una cadena molde que contiene un sitio dañado, puede eludir el daño de forma imprecisa y, como consecuencia, introducir una base incorrecta que conduce a una mutación. Experimentalmente, las tasas de mutación aumentan sustancialmente en células defectuosas en la reparación de errores de apareamiento del ADN ^{[ 20 ] [ 21 ]} o en la reparación por recombinación homóloga (HRR). ^{[ 22 ]}

Tanto en procariotas como en eucariotas, los genomas de ADN son vulnerables al ataque de sustancias químicas reactivas producidas naturalmente en el entorno intracelular y por agentes de fuentes externas. Una fuente interna importante de daño al ADN en ambos tipos de organismos son las especies reactivas de oxígeno (ROS), formadas como subproductos del metabolismo aeróbico normal. En eucariotas, las reacciones oxidativas son una fuente importante de daño al ADN (véase Daño al ADN (de origen natural) y Sedelnikova et al. ^{[ 23 ]} ). En humanos, se producen alrededor de 10 000 daños oxidativos al ADN por célula al día. ^{[ 24 ]} En la rata, que tiene una tasa metabólica más alta que los humanos, se producen alrededor de 100 000 daños oxidativos al ADN por célula al día. En bacterias que crecen aeróbicamente, las ROS parecen ser una fuente importante de daño al ADN, como lo indica la observación de que el 89 % de las mutaciones de sustitución de bases que ocurren espontáneamente son causadas por la introducción de daños de cadena simple inducidos por ROS, seguidos de una replicación propensa a errores más allá de estos daños. ^{[ 25 ]} Los daños oxidativos del ADN generalmente involucran solo una de las hebras de ADN en cualquier sitio dañado, pero alrededor del 1-2% de los daños involucran ambas hebras. ^{[ 26 ]} Los daños de doble hebra incluyen roturas de doble hebra (DSB) y enlaces cruzados entre hebras. Para los humanos, el número promedio estimado de DSB de ADN endógeno por célula que ocurre en cada generación celular es de aproximadamente 50. ^{[ 27 ]} Este nivel de formación de DSB probablemente refleja el nivel natural de daños causados, en gran parte, por las ROS producidas por el metabolismo activo.

Se emplean cinco vías principales para reparar diferentes tipos de daños en el ADN. Estas cinco vías son la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases, la reparación de errores de apareamiento, la unión de extremos no homólogos y la reparación recombinacional homóloga (HRR) (véase la tabla en Reparación del ADN ) y la referencia. ^{[ 19 ]} Solo la HRR puede reparar con precisión los daños de doble cadena, como las roturas de doble cadena (DSB). La vía HRR requiere que haya un segundo cromosoma homólogo disponible para permitir la recuperación de la información perdida por el primer cromosoma debido al daño de doble cadena.

El daño al ADN parece desempeñar un papel clave en el envejecimiento de los mamíferos, y un nivel adecuado de reparación del ADN promueve la longevidad (véase la teoría del daño al ADN del envejecimiento y la referencia ^{[ 28 ]} ). Además, una mayor incidencia de daño al ADN y/o una reparación reducida del ADN causan un mayor riesgo de cáncer (véase Cáncer , Carcinogénesis y Neoplasia ) y la referencia ^{[ 28 ]} ). Asimismo, la capacidad de la HRR para reparar de forma precisa y eficiente los daños en el ADN de doble cadena probablemente desempeñó un papel clave en la evolución de la reproducción sexual (véase Evolución de la reproducción sexual y la referencia ^{[ 29 ]} ). En los eucariotas actuales, la HRR durante la meiosis proporciona el principal beneficio de mantener la fertilidad. ^{[ 29 ]}