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Articulo de referencia

Sustancia P

1/C63H98N18O13S/c1-37(2)33-45(57(89)74-41(53(68)85)27-32-95-3)73-52(84)36-72-54(86)46(34-38-15-6-4-7-16-38)78-58(90)47(35-39-17-8-5-9-18-39)79-56(88)42(23-25-50(66)82)75-55(87)4...

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La sustancia P ( SP ) es un neuropéptido perteneciente a la familia de las taquicininas que actúa como neurotransmisor y neuromodulador . [ 1 ] [ 2 ] La sustancia P y la neuroquinina A (NKA), estrechamente relacionada, se producen a partir de un precursor poliproteico tras el empalme alternativo del gen de la preprotaquicinina A. Es un undecapéptido (un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos ) [ 3 ] y tiene la siguiente secuencia: [ 4 ]

con un grupo amida en el extremo C. [ 5 ] La sustancia P se libera de las terminaciones de nervios sensoriales específicos . Se encuentra en el cerebro y la médula espinal y está asociada con procesos inflamatorios y dolor .

Descubrimiento

El descubrimiento original de la sustancia P (SP) fue en 1931 por Ulf von Euler y John H. Gaddum como un extracto de tejido que causaba contracción intestinal in vitro . [ 6 ] Su distribución tisular y acciones biológicas fueron investigadas más a fondo durante las décadas siguientes. [ 1 ] La estructura de once aminoácidos del péptido fue determinada por Chang et al. en 1971. [ 7 ]

En 1983, la neuroquinina A (anteriormente conocida como sustancia K o neuromedina L) fue aislada de la médula espinal porcina y también se descubrió que estimulaba la contracción intestinal. [ 8 ]

Receptor

El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1, NK1R). [ 9 ] Pertenece a la subfamilia de receptores de taquicininas de los GPCR . [ 10 ] También se han descrito otros subtipos de neuroquininas y receptores de neuroquininas que interactúan con la sustancia P. Los residuos de aminoácidos responsables de la unión de la sustancia P y sus antagonistas se encuentran en los bucles extracelulares y las regiones transmembrana del NK-1. La unión de la sustancia P al NK-1R da lugar a la internalización, mediante un mecanismo dependiente de clatrina , hacia los endosomas acidificados , donde el complejo se disocia. Posteriormente, la sustancia P se degrada y el NK-1R se reexpresa en la superficie celular. [ 11 ]

La sustancia P y el receptor NK1 se distribuyen ampliamente en el cerebro y se encuentran en regiones cerebrales específicas para la regulación de las emociones ( hipotálamo , amígdala y sustancia gris periacueductal ). [ 12 ] Se encuentran en estrecha asociación con la serotonina (5-HT) y las neuronas que contienen norepinefrina , las cuales son el objetivo de los antidepresivos actualmente utilizados. [ 13 ] El promotor del receptor SP contiene regiones sensibles al AMPc , AP-1 , AP-4 , CEBPB [ 14 ] y al factor de crecimiento epidérmico . Debido a que estas regiones están relacionadas con vías de transducción de señales complejas mediadas por citocinas , se ha propuesto que las citocinas y los factores neurotróficos pueden inducir NK-1. Además, la sustancia P puede inducir las citocinas capaces de inducir factores de transcripción NK-1. [ 15 ]

Función

Descripción general

La sustancia P (donde "P" significa "Preparación" o "Polvo" ) es un neuropéptido, aunque solo nominalmente, ya que es ubicua. Su receptor, la neuroquinina tipo 1, se distribuye en las membranas citoplasmáticas de muchos tipos celulares (neuronas, glía, endotelio de capilares y vasos linfáticos, fibroblastos, células madre, glóbulos blancos) en numerosos tejidos y órganos. La sustancia P amplifica o excita la mayoría de los procesos celulares. [ 16 ] [ 17 ]

La sustancia P es un elemento clave de primera respuesta ante la mayoría de los estímulos nocivos/extremos (factores estresantes), es decir, aquellos con potencial para comprometer la integridad biológica de un organismo. Por lo tanto, la sustancia P se considera un sistema inmediato de defensa, estrés, reparación y supervivencia. Esta molécula, que se inactiva rápidamente (o en ocasiones se activa aún más por acción de las peptidasas), se libera rápidamente, de forma repetitiva y crónica, según sea necesario, en presencia de un factor estresante. A diferencia de otros procesos biológicos, la liberación de sustancia P (y la expresión de su receptor NK1 (a través de procesos autocrinos , paracrinos y endocrinos )) puede no disminuir de forma natural en enfermedades caracterizadas por inflamación crónica (incluido el cáncer).

Vasodilatación

La sustancia P es un potente vasodilatador . La vasodilatación inducida por la sustancia P depende de la liberación de óxido nítrico . [ 18 ] La sustancia P participa en la vasodilatación mediada por el reflejo axónico ante el calentamiento local y la reacción de roncha y eritema. Se ha demostrado que la vasodilatación a la sustancia P depende del receptor NK1 ubicado en el endotelio. A diferencia de otros neuropéptidos estudiados en la piel humana, se ha observado que la vasodilatación inducida por la sustancia P disminuye durante la infusión continua. Esto posiblemente sugiere una internalización de la neuroquinina-1 (NK1). [ 19 ] Como es típico con muchos vasodilatadores, también tiene propiedades broncoconstrictoras , administrada a través del sistema nervioso no adrenérgico, no colinérgico (rama del sistema vagal).

Inflamación

La sustancia P inicia la expresión de casi todos los mensajeros químicos inmunológicos conocidos ( citoquinas ). [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Además, la mayoría de las citoquinas, a su vez, inducen la sustancia P y el receptor NK1. [ 23 ] [ 24 ] La sustancia P es particularmente excitatoria para el crecimiento y la multiplicación celular, [ 25 ] a través de impulsores habituales, [ 26 ] así como oncogénicos. [ 27 ] La sustancia P es un desencadenante de náuseas y vómitos . [ 28 ] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse de las terminaciones periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, el músculo y las articulaciones. Se propone que esta liberación está involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [ 29 ]

Dolor

Los datos preclínicos respaldan la idea de que la sustancia P es un elemento importante en la percepción del dolor. Se cree que la función sensorial de la sustancia P está relacionada con la transmisión de información dolorosa al sistema nervioso central . La sustancia P coexiste con el neurotransmisor excitador glutamato en las aferentes primarias que responden a la estimulación dolorosa. [ 30 ] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse desde las terminaciones periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, el músculo y las articulaciones. Se propone que esta liberación está involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [ 29 ] Desafortunadamente, las razones por las que los antagonistas del receptor NK1 no han sido analgésicos eficaces en estudios clínicos de prueba de concepto bien realizados aún no se han dilucidado de manera convincente.

Estado de ánimo, ansiedad, aprendizaje

La sustancia P se ha asociado con la regulación de los trastornos del estado de ánimo , la ansiedad , el estrés , [ 31 ] el refuerzo , [ 32 ] la neurogénesis , [ 33 ] el crecimiento sináptico y la arborización dendrítica, [ 34 ] el ritmo respiratorio, [ 35 ] la neurotoxicidad , el dolor y la nocicepción . [ 36 ] En 2014, se descubrió que la sustancia P desempeñaba un papel en la agresión de la mosca de la fruta macho. [ 37 ] Recientemente, se ha demostrado que la sustancia P puede desempeñar un papel crítico en la potenciación a largo plazo de los estímulos aversivos. [ 38 ]

vómitos

El centro del vómito en la médula oblongada , denominado área postrema , contiene altas concentraciones de sustancia P y su receptor, además de otros neurotransmisores como colina , histamina , dopamina , serotonina y opioides endógenos . Su activación estimula el reflejo del vómito. Existen diferentes vías eméticas, y la sustancia P/NK1R parece estar dentro de la vía final común que regula el vómito. [ 39 ]

Crecimiento celular, proliferación, angiogénesis y migración

Los procesos anteriores son parte integral de la integridad y reparación de los tejidos. Se sabe que la sustancia P estimula el crecimiento celular en cultivos de líneas celulares normales y cancerosas, [ 40 ] y se ha demostrado que la sustancia P puede promover la cicatrización de úlceras que no cicatrizan en humanos. [ 41 ] La SP y sus citocinas inducidas promueven la multiplicación de células necesarias para la reparación o el reemplazo, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, [ 42 ] y "cápsulas en forma de patas" en las células (incluidas las células cancerosas) que les otorgan movilidad, [ 43 ] y metástasis. [ 44 ] Se ha sugerido que el cáncer explota el SP-NK1R para progresar y metastatizar, y que los NK1RA pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Importancia clínica

Cuantificación en la enfermedad

La elevación de SP en suero, plasma o tejido y/o su receptor (NK1R) se ha asociado con muchas enfermedades: crisis de células falciformes; [ 49 ] enfermedad inflamatoria intestinal; [ 50 ] [ 51 ] depresión mayor y trastornos relacionados; [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] fibromialgia; [ 55 ] reumatológicas; [ 56 ] e infecciones como el VIH/SIDA y el virus sincitial respiratorio, [ 57 ] así como en el cáncer. [ 58 ] [ 59 ] Cuando se analiza en humanos, la variabilidad observada de las concentraciones de SP es grande, y en algunos casos la metodología del ensayo es cuestionable. [ 60 ] Las concentraciones de SP aún no se pueden utilizar para diagnosticar enfermedades clínicamente o medir la gravedad de la enfermedad. Aún no se sabe si los cambios en la concentración de SP o la densidad de sus receptores son la causa de alguna enfermedad determinada, o un efecto.

Bloqueo para enfermedades con un componente inmunológico crónico

Como se documenta cada vez más, el sistema SP-NK1R induce o modula muchos aspectos de la respuesta inmune, incluyendo la producción y activación de leucocitos y la expresión de citocinas, [ 61 ] Recíprocamente, las citocinas pueden inducir la expresión de SP y su NK1R. [ 62 ] [ 63 ] En este sentido, para enfermedades en las que se ha identificado o se sospecha fuertemente un componente proinflamatorio, y para las que los tratamientos actuales son inexistentes o necesitan mejoras, la anulación del sistema SP-NK1 continúa recibiendo atención como estrategia de tratamiento. Actualmente, el único método completamente desarrollado disponible al respecto es el antagonismo (bloqueo, inhibición) del receptor preferido de SP, es decir, por fármacos conocidos como antagonistas de neuroquinina tipo 1 (también denominados: antagonistas de SP o antagonistas de taquicinina). Uno de estos fármacos es el aprepitant para prevenir las náuseas y los vómitos que acompañan a la quimioterapia, típicamente para el cáncer. Con excepción de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, se hipotetiza que la base fisiopatológica de muchos de los grupos de enfermedades que se enumeran a continuación, para los cuales se han estudiado los NK1RA como intervención terapéutica, se inicia o progresa en diversos grados por una respuesta inflamatoria crónica no homeostática. [ 17 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Trastornos dermatológicos: eccema/psoriasis, prurito crónico

Se han encontrado altos niveles de BDNF y sustancia P asociados con un aumento del picor en el eccema . [ 67 ] [ 68 ]

Infecciones: VIH-SIDA, sarampión, VRS, otras

El papel de la sustancia P (SP) en el VIH-SIDA ha sido ampliamente documentado. [ 61 ] Se requieren dosis de aprepitant mayores que las probadas hasta la fecha para demostrar su plena eficacia. Los virus sincitial respiratorio y virus relacionados parecen aumentar la expresión de los receptores de SP, y estudios en ratas sugieren que los antagonistas de los receptores NK1 (NK1RA) podrían ser útiles para tratar o limitar las secuelas a largo plazo de dichas infecciones. [ 69 ] [ 70 ]

Entamoeba histolytica es un protozoo parásito unicelular que infecta el tracto gastrointestinal inferior de los humanos. Los síntomas de la infección son diarrea , estreñimiento y dolor abdominal . [ 71 ] [ 72 ] Se descubrió que este protozoo secreta serotonina [ 73 ] así como sustancia P y neurotensina . [ 74 ]

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/cistitis

A pesar de la sólida justificación preclínica, [ 75 ] los esfuerzos por demostrar la eficacia de los antagonistas de la sustancia P en enfermedades inflamatorias no han dado resultado. Un estudio en mujeres con síndrome del intestino irritable confirmó que un antagonista de los receptores NK1 era ansiolítico. [ 76 ]

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia

En consonancia con su función como sistema de defensa de primera línea, la sustancia P (SP) se libera cuando sustancias tóxicas o venenosas entran en contacto con diversos receptores en elementos celulares de la zona quimiorreceptora desencadenante , ubicada en el suelo del cuarto ventrículo cerebral ( área postrema ). Presumiblemente, la SP se libera en el núcleo del tracto solitario o en sus alrededores tras la actividad integrada de la señalización de los receptores de dopamina , serotonina , opioides y/o acetilcolina . Se estimulan los receptores NK1. A su vez, se desencadena un reflejo bastante complejo que involucra a los nervios craneales responsables de la respiración, la retroperistalsis y la descarga autonómica general. Se considera que la acción del aprepitant es completamente central, lo que requiere que el fármaco acceda al sistema nervioso central. [ 77 ] Sin embargo, dado que los NK1R no están protegidos por una barrera hematoencefálica en el área postrema justo adyacente a las estructuras neuronales en la médula, y la actividad de sendide (el NK1RA basado en péptidos) contra la emesis inducida por cisplatino en el hurón, [ 78 ] es probable que alguna exposición periférica contribuya a los efectos antieméticos, incluso si es a través de terminales vagales en el contexto clínico.

Otros hallazgos

Hipersensibilidad por denervación

Cuando se pierde la inervación de las terminaciones nerviosas de la sustancia P, las células postsinápticas compensan la falta de neurotransmisor aumentando la expresión de receptores postsinápticos. Esto, en última instancia, conduce a una condición conocida como hipersensibilidad por denervación , ya que las neuronas postsinápticas se vuelven hipersensibles a cualquier liberación de sustancia P en la hendidura sináptica.

Agresión

La taquicinina/sustancia P desempeña un papel evolutivamente conservado en la inducción de comportamientos agresivos. [ 79 ] En roedores y gatos, la activación de neuronas hipotalámicas que liberan sustancia P induce comportamientos agresivos (mordeduras defensivas y ataques depredadores). [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] De manera similar, en moscas de la fruta, las neuronas que liberan taquicinina se han relacionado con comportamientos agresivos (embarcaciones). [ 83 ] [ 84 ] En este contexto, las neuronas de taquicinina específicas de los machos controlan los comportamientos de embestida que pueden modularse por la cantidad de liberación de taquicinina. [ 85 ]

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